中文摘要：

前列腺癌是生物学行为最为复杂的肿瘤之一，而激素抵抗性前列腺癌是目前前列腺癌治疗中的难点。PML是诱导细胞凋亡的肿瘤抑制基因，我们的前期研究发现与增生前列腺组织相比PML在前列腺癌组织中的表达明显降低；过表达PML可以抑制前列腺癌细胞的增殖，这些数据提示PML在前列腺癌的进展中可能发挥着重要作用。雄激素剥夺会导致前列腺癌细胞处于缺氧状态，而雄激素抵抗性前列腺癌中缺氧现象更为严重。缺氧可以通过激活HIF-1 alpha调节其下游靶基因VEGF从而诱导血管生成。研究提示PML在心肌缺血及肿瘤生长的过程中能够抑制新生血管的形成。本研究拟采用现代分子生物学的基因转染技术和shRNA封闭技术，建立不同PML表达水平的LNCaP/C4-2细胞模型，对比研究PML变化对缺氧诱发的上述细胞模型体内外血管生成能力的影响，并进一步采用相关信号通路的抑制剂及激活剂研究参与PML调控前列腺癌血管生成的可能分子机制。

结论摘要：

雄激素抵抗性前列腺癌是目前前列腺癌治疗中的难点。PML是诱导细胞凋亡的肿瘤抑制基因，我们在前期的研究中发现PML在前列腺癌组织中的表达明显降低，且过表达PML可以抑制前列腺癌细胞的增殖，提示PML在前列腺癌的进展中可能发挥着重要作用。雄激素剥夺可以导致前列腺癌细胞的缺氧状态，而且在雄激素抵抗性前列腺癌中缺氧现象更为明显。缺氧可以通过激活HIF-1 alpha及其下游靶基因VEGF诱导血管生成，提示PML在肿瘤生长的过程中可能通过抑制新生血管的形成从而抑制肿瘤的侵袭能力。那么，PML在雄激素抵抗性前列腺癌中是否参与了因缺氧引发的前列腺癌血管的生成能力及相关机制目前尚不清楚。课题组在过去3年的工作中，不断努力，基本按原计划完成了“PML在前列腺癌从雄激素依赖到非依赖过程中对新生血管的影响及作用机制”的国家自然基金项目，取得了一定的数据。本项目发现并证实了以下结论1）高表达PML可以抑制前列腺癌细胞的增殖与侵袭能力，促进凋亡的发生；2）PML影响前列腺癌细胞株对缺氧产生的细胞生物学效应。PML表达水平低的雄激素抵抗性前列腺癌细胞C4-2中HIF-1 alpha及其下游基因VEGF的表达水平均LNCaP高，在缺氧条件下，细胞的迁移能力增加，细胞周期中S期细胞明显增多；3）缺氧条件下PML可以调控前列腺癌细胞HIF-1 alpha及其下游基因VEGF的表达水平；4）缺氧条件下PML通过抑制mTOR核转移抑制HIF-1 alpha的表达水平，提示mTOR信号通路参与了缺氧条件下PML对前列腺癌细胞生物学行为的影响。