中文摘要：

阐明不同脑发育期癫痫的病理生理机制，为癫痫的有效治疗和脑损伤的防治提供理论基础一直是神经科学研究的热点和难点。反复癫痫发作导致脑损伤，而脑损伤又加重癫痫发作，本课题针对在本组前期证实虽然未成熟脑内海马神经元对惊厥性损伤具有更高的抵抗性，但其癫痫发生率及发作难以控制率较成熟脑并无显著减少这一现象，结合国内外研究发现神经髓鞘的重要组成部分-少突胶质细胞表达谷氨酸相关受体，该受体激活可导致其死亡，而且不同发育成熟状态的少突胶质细胞的损伤敏感性存在差异，拟结合在体实验和体外实验，以少突胶质细胞为切入点，以神经髓鞘和神经轴索为中心，借助神经形态学和细胞电生理技术，研究不同成熟期癫痫大鼠脑白质的病理变化特征，探索脑白质的病理改变在癫痫病理生理过程中的作用，为阐明不同成熟期脑癫痫的病理生理学机制，研制针对新靶点的抗癫痫药物提供理论基础。

结论摘要：

本研究以惊厥后脑内少突胶质细胞损伤为切入点，探讨惊厥后脑白质损伤的病理特点及其在癫痫发生发展中的扮演的角色。 采用氯化锂-匹罗卡品成功制备了幼年及成年大鼠的癫痫模型，动态观察了两者在惊厥后急性期、潜伏期、慢性早期、慢性期（癫痫形成期）海马及胼胝体内的有髓神经纤维病变情况，结果发现无论在成年鼠还是幼年鼠，惊厥导致海马及胼胝体内有髓神经纤维的髓鞘出现明显肿胀、分层、脱失、空泡化，进一步采用体视学方法对成年鼠惊厥后脑白质损伤进行研究，结果显示惊厥后脑白质损伤主要累及细小的神经纤维。 鉴于谷氨酸在脑内发挥广泛的神经兴奋毒性作用，我们探讨了惊厥后不同时段脑内谷氨酸的动态变化及与其代谢密切相关的小胶质细胞和星形胶质细胞的改变，结果发现在癫痫形成的不同时期，谷氨酸与有髓神经纤维损伤的变化趋势一致，且在谷氨酸升高的同时，伴有星形胶质细胞与小胶质细胞明显活化，提示三者可能以某种方式参与了惊厥后脑白质少突胶质细胞的损伤过程。 为了进一步阐明脑白质损伤在癫痫发生发展中的作用，利用cuprizone制备幼年大鼠脱髓鞘模型，从动物水平、脑片水平、脑电图等多方面观察大鼠脱髓鞘后惊厥易感性的变化，结果发现大鼠脱髓鞘后，再次给予匹罗卡品刺激，出现自发惊厥的潜伏期明显缩短；运用体外分离海马脑片，予无镁脑脊液诱导海马脑片自发放电，通过膜片钳记录海马场电位的变化，结果提示，髓鞘脱失后，海马脑片出现自发性放电潜伏期明显缩短，上述结果提示惊厥后发生的脑白质损伤易化的癫痫的反复发作，参与癫痫发展过程。 该研究提示，惊厥发作后发生了以少突胶质细胞损伤为主要表现的脑白质病理改变，反之，脑白质损会进一步加重癫痫的发作，从而形成恶性循环。因此，深入探讨惊厥后脑白质损伤机制，寻找合适的分子靶点，进而采取有效手段抑制惊厥后脑白质损伤，有可能为癫痫防治提供新的思路。