中文摘要：

肌动蛋白骨架系统与转录因子表达调控的关系是心脏重构相关疾病的核心问题。Nexilin是肌组织特异的肌动蛋白结合蛋白，其基因突变可导致心肌病。在前一个项目中我们发现Nexilin通过肌动蛋白骨架重构和特异性地调节GATA4的转录影响心肌细胞分化。我们认为Nexilin-GATA4以及相关分子是感受细胞重塑和调控基因表达的心脏特异信号途径。我们首次建立了心脏特异表达 Nexilin的转基因小鼠，提供整体研究模型。 本申请拟利用转基因动物继续探讨Nexilin-GATA4途径对心脏功能的影响及机制。检测Nexilin转基因鼠心脏结构和功能的改变；确定Nexilin调节GATA4的中间信号分子；探讨Nexilin-GATA4在心肌细胞的上游调控机制；寻找Nexilin-GATA4在心脏发育相关疾病中的新突变；确定Nexilin-GATA4信号途径在心脏疾病发生和诊治中的价值。

结论摘要：

项目背景肌动蛋白骨架系统与转录因子表达调控的关系是心脏重构相关疾病的核心问题。Nexilin是肌组织特异的肌动蛋白结合蛋白，其基因突变可导致心肌病。我们发现Nexilin通过肌动蛋白骨架重构和特异性地调节GATA4的转录影响心肌细胞分化。我们认为Nexilin-GATA4以及相关分子是感受细胞重塑和调控基因表达的心脏特异信号途径。我们首次建立了心脏特异表达 Nexilin的转基因小鼠，提供整体研究模型。 主要研究内容本申请利用转基因动物继续探讨了Nexilin-GATA4途径对心脏功能的影响及机制。检测了Nexilin转基因鼠心脏结构和功能的改变；发现了Nexilin-GATA4在心脏发育相关疾病中的新突变。探讨了NEXN作为冠心病易感基因的贡献。 重要结果和数据在NEXN 转基因小鼠模型中，我们发现GATA4的表达受到抑制。重要的是，我们意外地发现小鼠心脏出现房间隔缺损（ASD）的表型。之后，我们在150例ASD病人中对NEXN的外显子测序，发现3个新的基因突变，这些突变在500例健康人群中并不出现。最后我们检测了这些突变的功能,特别是对GATA4表达的影响，发现它们都是功能获得性突变，且突变都抑制GATA4的表达水平。此外，我们在1883个冠心病（CAD）病人和1973个健康对照组做了NEXN5个SNP的基因分型。发现SNP rs1780050 与CAD强相关。体内外实验证实NEXN促进血管平滑肌细胞的表型转化。进一步的eQTL分析证明SNP rs1780050与NEXN的表达降低有关。我们首次发现并报道了NEXN是CAD的易感基因。 科学意义发现并确定了Nexilin-GATA4信号途径在心脏发育种的作用和机制，并通过遗传学分析明确了其在临床中的贡献，为心脏疾病的诊治中提供了新的理论依据。