中文摘要：

抗生素在抵御人类和动物疾病方面取得了很大的成功。但是，抗生素的滥用导致多重耐药性的不断恶化，需要开发新的抗生素来加以防治。近年来，由上千万条多肽序列组成的化学文库为基础研究和生物制药提供了一种新的研究工具，这些组合库可以分为两种第一种是用分子生物学技术让多肽在丝状噬菌体表面表达；第二种是用化学合成方法。多肽在丝状噬菌体表面表达，很多小肽由于受噬菌体表面蛋白的限制而不能表现出生物活性，组合化学肽库非常昂贵而且组合库由于分子种类多，检测不够灵敏。本项目建立和完善了分离或富集抗菌肽的新的组合化学方法，以及新的定向进化方法。第一个方法为酵母分泌表达覆盖法。第二个方法为氨苄青霉素基因富集法。第三个方法为裂解富集法。上述方法可以从无限的随机寡核苷酸组合中找出许多寡肽和多肽进行抗生素开发。我们分离到了5个抗菌寡肽和一批抗栓肽克隆。现在尚无分离抗菌3肽的报道。本项目分离的抗菌寡肽不具免疫原性。由于分子量小，能够透过细菌细胞壁，生物可及性好。在酵母表达相当于做了一个初步的生物安全性测试。这些小肽可以作为抗生素开发的先导化合物加以化学修饰，开发出强效抗生素，以解决日益严重的抗生素耐药问题。