中文摘要：

Sorafenib已成为晚期肝细胞癌（肝癌）患者的一线用药，但其疗效还有待提高。我们前期工作确定了sorafenib能抑制肝癌原发瘤，但也发现其有促进肿瘤侵袭转移的负面作用，其机制未明。我们在裸鼠肝癌移植瘤的研究中发现sorafenib治疗肝癌后肿瘤内巨噬细胞浸润增多，肿瘤组织中鼠源性IL6、STAT3的mRNA水平增高，而IL6、STAT3高表达会促进肿瘤进展。因此我们推测sorafenib通过激活IL6-STAT3通路促进肿瘤的侵袭转移，IL6可能来源于巨噬细胞和肿瘤细胞。为此我们借助人肝癌细胞株原位接种裸鼠模型、IL6敲除转基因小鼠肝癌模型、RNA干扰IL6knockdown人肝癌细胞株原位接种裸鼠模型以及肿瘤细胞与巨噬细胞体外共培养的方法研究sorafenib等抗血管生成药物促进肝癌侵袭转移的机制，并观察IL6R抑制剂与sorafenib等抗血管生成药物合用能否进一步提高其疗效。

结论摘要：

抗血管生成药物促肿瘤侵袭转移的负面作用正慢慢受到人们的重视。本课题主要研究的内容为寻找索拉非尼等抗血管生成药物促进肿瘤侵袭转移的具体机制，从而针对其具体的机制找到合适的药物与索拉非尼联用以增强其疗效。课题的初衷是观察索拉非尼治疗前后肿瘤组织内和癌旁组织内IL6水平的变化情况，但是由于实验条件的限制我们无法观察肿瘤和癌旁微环境中IL6蛋白的表达水平，限制了我们进行进一步深入的研究。不过在前期的实验中我们却同时发现了其他的一些与索拉非尼促进肿瘤侵袭转移有关的因素。我们主要从机体内环境、肿瘤细胞本身和肿瘤的微环境三方面入手进行研究，并根据具体的机制寻找可能的增强索拉非尼疗效的药物。首先我们从机体内环境入手。我们发现抗血管生成药物治疗后机体IL12b的水平明显下降导致肿瘤肺转移明显增加。我们使用唑来膦酸和抗血管生成药物合用，明显增强机体IL12的表达，从而逆转抗血管生成促肝癌转移的负面作用。在机体内环境的研究中我们同时还发现索拉非尼预处理促进肝癌的肺转移，机体NK细胞也同时减少，而在NK细胞敲除的小鼠上使用索拉非尼预处理并不促进肿瘤的肺转移。深入的机制研究发现，索拉非尼通过阻断PI3K/AKT通路抑制NK细胞的增殖，而通过抑制Raf/MEK/ERK通路抑制NK细胞的活性。提示一些能够激活NK细胞的免疫治疗可能可以增强索拉非尼在肝癌中的疗效。其次我们从肿瘤细胞本身入手。我们前期的研究发现了索拉非尼通过抑制肿瘤细胞本身HTATIP2的表达，促进EMT，从而促进肿瘤侵袭转移的。我们进一步研究发现阿司匹林可以通过上调肿瘤细胞HTATIP2的表达，抑制肿瘤细胞EMT，从而逆转索拉非尼引起的肝癌侵袭转移的增加。最后我们从肿瘤微环境入手。我们发现索拉非尼治疗上调癌旁和肿瘤微环境中鼠源性SDF1-α的表达，且SDF1-α主要来自于间质细胞的分泌。索拉非尼治疗同时还上调荷瘤裸鼠血浆中鼠源性SDF1-α的水平。而索拉非尼在体外作用于肝癌细胞株对SDF1-α表达没有影响。rhSDF1-α在体外促进肝癌细胞增殖作用不明显，但是显著促进肝癌细胞的侵袭性。前两方面已经发表文章，而最后一方面还值得我们进一步深入研究其中的具体机制。