中文摘要：

胰岛素抵抗和心血管疾病与脂肪组织聚集密切相关，脂肪组织慢性炎症被证实是肥胖、糖尿病及心血管病变的内在病理联系。内脏脂肪组织来源的丝氨酸蛋白酶抑制剂(SERPINA12)特异性表达于脂肪组织，能逆转代谢紊乱状态下多种脂肪细胞因子的异常表达，同时与胰岛素抵抗和代谢相关性血管病变发病密切相关。SERPINA12/vaspin是否参与了个体的代谢调控和炎症应答，目前尚未见报道。本研究旨在通过组织特异性双向调节小鼠SERPINA12/vaspin基因表达，探索其在胰岛素抵抗和代谢紊乱中的调节作用，初步勾勒出胰岛素抵抗个体在SERPINA12/vaspin基因表达改变的特定条件下局部及系统炎症应答及相关信号网络变化的可能途径，从而为进一步阐明胰岛素抵抗和代谢相关性血管病变的发病机制提供新的依据，并为其治疗提供可能的新的标靶分子。

结论摘要：

内脏脂肪组织来源的丝氨酸蛋白酶抑制剂（SERPINA12/vaspin）具有胰岛素增敏作用，但是vaspin信号对外脑室周糖代谢和胰岛素活性的直接影响目前尚不清楚。高脂喂养（HFD）诱导雄性SD大鼠胰岛素抵抗，且下丘脑vaspin表达显著增加。本研究观测了高胰岛素正葡萄糖钳夹（EHCs）过程中，中枢vaspin输注产生的急性代谢效应。第三脑室输注vaspin能够显著增加高脂诱导胰岛素抵抗大鼠在钳夹过程中的葡萄糖输注率。本研究还通过放射性示踪法检测了动物模型的葡萄糖代谢动力学，发现脑室内输注vaspin显著降低高脂喂养大鼠的肝糖生成，提高外周胰岛素敏感性。并且vaspin降低肝糖生成主要是通过减少肝糖异生而对糖原分解影响甚微。高脂喂养能显著增加肝脏糖代谢的两种关键酶葡萄糖6磷酸酶（G6Pase）和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）的表达。然而，脑室内输注vaspin能有效逆转高脂喂养对肝脏G6Pase和PEPCK的影响。为了研讨中枢vaspin对肝脏胰岛素信号系统的影响，本研究通过Western blotting法测定了肝脏胰岛素受体（InsR）、胰岛素受体底物1（IRS-1）、Akt激酶（Akt）和 FoxO1的磷酸化情况。发现中枢vaspin输注能够增加上述信号系统的磷酸化活性从而改善HFD大鼠的胰岛素敏感性和糖代谢。迷走神经在调控肝糖生成中起着极其重要的作用。本研究对动物模型实施了迷走神经离断术，同时通过EHCs评估各组大鼠胰岛素敏感性和糖代谢情况。在假手术组，中枢vaspin输注显著降低肝糖生成。而迷走神经离断的大鼠则无上述代谢改变，这提示迷走神经是中枢vaspin调控外周糖代谢所必需的。中脑的DVC可能参与了外周糖代谢平衡的调控。本研究将DVC的NMDA受体阻滞剂MK801输注到HFD大鼠的DVC。发现DVC被MK801阻滞后抑制了vaspin在高胰岛素血症时减少肝糖生成的能力。上述结果证实DVC的NMDA受体介导了中枢vaspin信号对HFD大鼠肝糖生成的抑制作用。本研究证实了中枢vaspin能激活肝脏 Akt/FoxO1途径，还证实vaspin信号通过下丘脑到脑干再到迷走神经从而影响肝糖生成的神经通路。上述研究结果对阐明中枢vaspin调控糖代谢的机制具有重要作用，这种激素激活的神经元通路的发现有利于开发新的糖尿病和肥胖药物。