中文摘要：

血吸虫病依然是我国亟待解决的一个重要的公共卫生问题。该病主要死因是肝脏虫卵肉芽肿及其继发的肝纤维化，但化疗对已形成的虫卵或纤维化也无能为力。血吸虫肝肉芽肿和纤维化是免疫炎症反应的病理结果，而NF-κB是最重要炎症反应细胞内信号传导分子。有研究显示在非血吸虫病性肝纤维化过程中，NF-κB的激活与与肝纤维化过程密切相关，如果抑制NF-κB信号的传导，可缓解肝纤维的过程；同时有研究显示干预NF-κB的信号传导可诱导肝星状细胞和肌成纤维细胞凋亡。乙酰乳香酸是治疗慢性炎症的药物，且副作用小。最新研究显示乙酰乳香酸可以通过抑制IKK的活性而调控NF-κB的信号传导。本项目利用本课题组合作者Thomas Simmet 教授提供乙酰乳香酸抑制NF-κB信号传导，探讨NF-κB信号通路在血吸虫肝纤维化中调节作用和对肝纤维化发生发展的影响，为直接控制血吸虫肝纤维化提供理论和实践依据，该项研究国内外未见报道。

结论摘要：

血吸虫病主要死因是肝脏虫卵肉芽肿及其继发的肝纤维化，但化疗对已形成的虫卵或纤维化也无能为力。血吸虫肝肉芽肿和纤维化是免疫炎症反应的病理结果，乳香酸具有抗炎和免疫调节活性，研究显示乳香酸可以通过抑制IκB激酶（IKK）的活性而调控NF-κB的信号传导，但并不知道乳香酸对血吸虫肝脏肉芽肿及纤维化的作用。为了研究乳香酸水溶复合物对血吸虫肝脏肉芽肿及纤维化作用及其机制，本课题组利用血吸虫尾蚴感染C57/BL6小鼠制备肝虫卵肉芽肿或肝纤维化模型。针对小鼠肝肉芽肿模型，我们在感染后4周用乳香酸经腹腔注射治疗，每天1次，共持续21天后处死小鼠，肝组织被固定，包埋，然后利用HE染色，结果证实高剂量乳香酸治疗组的肝脏肉芽肿的面积明显减少。凝胶迁移迁移率实验（EMSA）和免疫组化显示乳香酸可以通过抑制IKK的活性而调控NF-κB的信号传导，此外，定量PCR结果证实乳香酸治疗可下调肝组织的NF-κB下游基因MCP-1、TNF-α和VEGF的表达。Western bolt和ELISA法检测证实乳香酸早期治疗可下调MMP-9、LTB4和PGE2的表达。针对小鼠肝纤维化模型，我们在感染后7周用乳香酸经腹腔注射治疗，治疗方法同前，然后利用Masson染色证实高剂量乳香酸治疗组肝脏纤维化的面积明显减少。定量PCR检测证实乳香酸治疗可下调肝组织MCP-1、TNF-α和VEGF的表达。在完成体内实验的同时，我们在体外培养肝星状细胞，然后利用乳香酸干预肝星状细胞，Hoechst 33258染色和流式细胞术证实乳香酸在浓度为20μg/ml时作用24小时仍不能诱导肝星状细胞凋亡。总之，乳香酸治疗可抑制肝肉芽肿和纤维化的形成，同时伴有抑制NF-κB的信号传导，下调肝组织MCP-1、TNF-α和VEGF的表达，进一步证实乳香酸治疗可下调MMP-9、LTB4和PGE2的表达。故我们推测乳香酸治疗抑制肝肉芽肿和纤维化的机制可能是通过抑制IKK的活性而下调NF-κB的信号传导，下调NF-κB的下游细胞因子的表达，可能还与抑制的一些生化介质，如MMP-9、LTB4和PGE2的表达相关。本研究初步探讨乳香酸在治疗血吸虫肝肉芽肿和纤维化中作用及其机制，为直接控制血吸虫肝肉芽肿和纤维化提供理论和实践依据。