中文摘要：

最新研究表明P11/tPA通路可能参与抑郁症发生的病理生理过程。本研究将基于抑郁症"海马神经再生和神经可塑性障碍"假说以及P11-tPA-BDNF链式通路调控的前期研究，采用实验性大鼠模型分别观测P11和tPA在抑郁状态下海马齿状回表达，探讨其与海马神经再生的相关性；判别在P11/tPA过度或缺如表达状态下胎鼠海马神经前体细胞proBDNF和mBDNF表达水平以及神经前体细胞再生状况，并进一步探讨SSRI抗抑郁剂干预效果与分子机制；综合利用RNA干扰技术和分子功能影像技术，定位、定量、在体观察抑郁大鼠海马神经再生的实时变化轨迹和细胞功能状态以及与P11和tPA表达水平的相关性。本研究期望阐明抑郁症发生中P11/tPA通路对proBDNF/mBDNF平衡的影响以及与海马神经再生障碍相关的分子机制，为抑郁症有效治疗提供新的实验依据，也将为探讨抑郁症分子机制提供新的思路和证据。

结论摘要：

本研究基于近年来备受关注的抑郁症 “神经可塑性和神经营养因子”假说，将研究点着重在上述假说的核心因子脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor, BDNF)的裂解通路上。p11-tPA-BDNF裂解通路是胞外BDNF裂解的最重要路径，因此对该裂解通路相关因素的研究将有助于更深入了解BDNF在抑郁症发病和抗抑郁治疗中的作用。通过制作经典的慢性不可预见性温和应激(CUMS)大鼠抑郁模型，调查动物经艾司西酞普兰抗抑郁治疗前后行为学改变、情绪相关脑区(扣带回、前额、海马CA1、CA3、DG、杏仁核)突触形态和突触相关蛋白表达变化、p11-tPA-BDNF裂解通路中重要因子表达变化情况、DG区细胞增殖、海马中p11基因敲减和tPA过表达对BDNF的影响等，试图在现有研究结果的基础上，为抑郁症发生和SSRI类药物抗抑郁治疗的具体机制提供进一步的实验证据。 目前得到了以下结果1) 接受四周慢性不可预见性温和应激后，SD大鼠表现出明显的抑郁症状；艾司西酞普兰对改善抑郁大鼠的行为学有效；2) 和正常对照大鼠相比，抑郁大鼠情绪相关脑区(扣带回、前额、海马CA1、CA3、DG、杏仁核)中p11-tPA-BDNF裂解通路中重要因子的表达明显改变，艾司西酞普兰的抗抑郁治疗可以改善受应激影响造成的该通路中因子表达的改变；3) 和正常对照组相比，应激造成DG区的细胞增殖显著减少，艾司西酞普兰进行抗抑郁治疗四周后，DG区细胞增殖显著增加；4) 抑郁和艾司西酞普兰的抗抑郁治疗显著影响了情绪相关脑区中突触可塑性的变化。 结论抑郁大鼠的相关脑区(扣带回、前额、海马CA1、CA3、DG、杏仁核)中的p11-tPA-BDNF裂解通路中重要因子的表达变化致使成熟BDNF含量的变化可能直接影响了BDNF对突触可塑性、细胞增殖等的调节。p11-tPA-BDNF裂解通路可能可以作为未来抗抑郁治疗的选择靶点。