中文摘要：

甲基苯丙胺（METH）对中枢神经系统的损害远大于海洛因等阿片类毒品，成瘾性极强，滥用人群的后遗症和死亡率多。其中枢损伤机制主要是多巴胺的氧化损伤机制及谷氨酸的兴奋性毒性等。以往的假说认为，METH可以通过促进DA的异常释放而增加胞外谷氨酸浓度，进而对神经元产生损伤。然而，本研究新近发现，METH急性作用大鼠海马神经元，增强了海马神经元谷氨酸介导的微小兴奋性突触后电流的频率,这表明METH促进突触前膜谷氨酸的释放，而此作用不被多巴胺D1受体拮抗剂Sch23390所改变。为此，本项目拟揭示METH影响细胞内Ca2+离子的机制，以及与在体内起负反馈调节谷氨酸释放的代谢性谷氨酸mGlu7受体之间的关联，从而揭示METH导致谷氨酸异常释放的其它可能机制。

结论摘要：

甲基苯丙胺（METH）增强脑内的谷氨酸，但是其作用机制不清楚。我们利用原代培养的大鼠海马神经元，采用膜片钳记录技术观察METH对谷氨酸介导的兴奋性突触后电流的作用。结果发现，METH（0.1, 1 ,5, 10, 50, 100 μM）增强了谷氨酸介导的兴奋性突触后电流的频率，而METH（100 μM）降低了谷氨酸介导的兴奋性突触后电流的频率。我们进一步观察了METH是否影响了突触前膜的谷氨酸的释放还是影响突触后的谷氨酸受体，结果发现，METH增强了突触前膜谷氨酸的释放，而对突触后膜的NMDA受体及AMPA受体不影响。结果也发现，METH（10, 100 μM）对P/Q钙通道无明显的作用。但METH（100 μM ）对N型钙通道具有抑制作用，这可能是METH减少谷氨酸介导的兴奋性突触后电流频率的机制。多巴胺D1/D5受体拮抗剂SCH23390未逆转METH促进海马神经元谷氨酸的释放，进而我们首次提出METH促进海马神经元谷氨酸的释放可能不依赖于多巴胺的参与；以及对N型钙通道有抑制作用。HCN通道参与谷氨酸递质的释放，研究发现，METH可以增强HCN通道电流的幅度在大鼠海马的CA1区中间神经元并增强神经元的放电频率，但HCN通道未参与METH增强谷氨酸的释放。而HCN通道拮抗剂ZD7288减弱了METH所致的刻板行为。以上的研究结果表明，METH促进海马神经元谷氨酸的释放可能不依赖于多巴胺的参与；以及METH在（100 μM）对N型钙通道有抑制作用。并发现HCN通道拮抗剂ZD7288减弱了METH所致的刻板行为，METH可以增强HCN通道电流的幅度在大鼠海马的CA1区中间神经元并增强神经元的放电频率，但HCN通道未参与METH增强谷氨酸的释放。