中文摘要：

在单基因突变所致的人类肥胖病中，黑皮素4型受体(MC4R)基因的突变是单基因突变所致肥胖最常见的病因。本项目将对我们已发现的全新的位于第261位由苯丙氨酸突变为丝氨酸(F261S)的突变进行功能研究。我们将以此突变基因及野生型基因构建真核表达质粒，根据MC4R参与的信号转导途经，利用双荧光检测法在蛋白质水平研究其作为受体的功能上的改变；同时，在中国人中找出携带MC4R基因突变的肥胖易感人群，研究MC4R基因突变与蛋白质功能表达异常的关系，阐明中国人MC4R突变的临床特点、遗传方式，从而进一步了解单基因肥胖的发病机制。

结论摘要：

MC4R基因突变所致的肥胖在目前已发现的人类单基因肥胖中最为常见。本项目对我们已发现的MC4R 基因突变F261S进行功能研究，并分析中国人MC4R基因多态性与肥胖的关系。结果显示1. MC4R-F261S信号转导能力受损，表现为F261S突变受体alpha-MSH作用后cAMP上升水平明显减弱，为野生型的57%，其EC50与野生型相比显著增加（P<0.01）；由免疫荧光分析可见，MC4R-F261S在细胞表面的表达显著减少。2. 在中国人中检测到三种多态nt-216C/T、nt-178A/C和Val103Ile，频率分别为1.6%, 2.5%和3.2%，三种变异间连锁不平衡程度较低；Logistic回归分析见到，MC4R基因Val103Ile变异是肥胖的独立相关因素（OR=0.414，P=0.040），Ile等位基因频率在肥胖患者中较低。因此，MC4R-F261S从细胞内至细胞膜的转位受损可能是F261S突变携带者肥胖的主要原因； MC4R基因Val103Ile变异与中国人肥胖相关。对MC4R的蛋白质功能及遗传关联研究将有助于我们进一步了解肥胖的病因，并为药物治疗提供新线索。