蛋白酪氨酸磷酸酯酶抑制剂的研制及抑制剂与酶作用机理-东篱科研大数据发现系统（DRDS）

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蛋白酪氨酸磷酸酯酶抑制剂的研制及抑制剂与酶作用机理

项目名称：蛋白酪氨酸磷酸酯酶抑制剂的研制及抑制剂与酶作用机理
项目类别：面上项目
批准号：20472042
申请代码：B0207
项目来源：国家自然科学基金
研究期限：2005-01-01-2007-12-31

项目负责人：付华
负责人职称：教授
依托单位：清华大学
批准年度：2004

中文摘要：

蛋白酪氨酸磷酸酯酶参与许多细胞功能调节，包括生长、有丝分裂、运动、细胞－细胞相互作用、新陈代谢、基因转录和免疫响应，而这类酶的更为准确的功能还在研究中。该类酶与酪氨酸蛋白激酶一起承担信号传导作用，如果功能异常，就会导致一些疾病，如糖尿病、癌症和免疫缺陷症。因此开展对酪氨酸磷酸酯酶抑制剂的研制，并探索抑制剂与酶作用机理，这不仅对于研究生物体中的信号传导具有重要理论价值，也有利于开发出新型抗糖尿病、癌症和免疫缺陷症等疾病新药，在人类身体健康和经济建设方面都具有重要的应用价值。本项目旨在设计、合成并筛选出5－8个Ki和IC50在1uM以下高效且细胞膜通透性好的蛋白酪氨酸磷酸酯酶抑制剂，并研究酶与抑制剂相互作用机理。

中文主题词：蛋白酪氨酸磷酸酯酶；抑制剂；抑制活性；底物；机理

英文摘要：

protein tyrosine phosphatase;

英文主题词： protein tyrosine phosphatase;

结论摘要：

蛋白的酪氨酸残基上可逆磷酸化广泛存在于真核细胞内的信号传导中，这种过程受蛋白酪氨酸激酶和磷酸酯酶调节。当这两种酶出现异常会导致一些疾病，如癌症、糖尿病和肥胖症，本项目主要围绕蛋白酪氨酸磷酸酯酶抑制剂研究展开，取得了如下成果(1) 设计、合成并筛选了针对磷酸酯酶的新型磷杂香豆素类抑制剂；(2)通过化学修饰成功地将磷酸酯酶SHP-1、PTP1B的慢抑制剂改造成了快抑制剂；(3) 设计、合成并筛选了针对磷酸酯酶PTP1B的有机叠氮化物、含有三唑羧酸类抑制剂；(4) 建立了方便、快速地测定多肽序列的新方法，这为酶的多肽类底物的序列测定、抑制剂的设计和优化提供了有益的帮助；(5) 成功地采用有机化学的方法模拟了生物化学中RNA加帽反应、DNA连接反应、水解酶和核酸酶催化中形成磷酰胺中间体过程，并建立了一种方便、有效地合成各种磷酰胺的方法；(6) 利用该基金，建立了几种铜催化体系，有效地构建了N、O、P-芳基化反应，成功地合成了中等到大的氮杂环化合物。建立了一种有效的铜催化P-H键化合物与炔的加成反应。建立了铜催化氮原子邻近的sp3 C-H键上酰胺化的方法。发表SCI学术论文29篇。

成果综合统计