中文摘要：

脂毒性可导致胰岛素抵抗、β细胞功能受损。新近发现胆固醇在胰岛内的蓄积可导致β细胞分泌胰岛素能力下降。脂肪细胞胆固醇代谢异常又与肥胖及胰岛素抵抗相关。肥胖和2型糖尿病患者胆固醇酯转运蛋白（CETP）水平及活性增高，CETP调节HDL代谢及胆固醇逆向转运，对胆固醇酯在脂蛋白之间及脂蛋白与细胞之间的转运起着非常重要的作用。我们前期研究发现CETP能使脂肪细胞胰岛素敏感性增加，高表达CETP的转基因小鼠糖耐量受损，胰岛功能受损，胰岛内游离胆固醇含量增高。推测CETP可能通过对细胞内胆固醇代谢的调节影响脂肪细胞胰岛素敏感性及胰岛β细胞功能。本项目将在现有工作基础上，利用不同表达水平的CETP转基因小鼠及稳定表达人CETP基因的脂肪细胞株，研究CETP与细胞内胆固醇代谢的关系，以及这种关系对胰岛β细胞和脂肪细胞的功能有何影响，这对防治肥胖和糖尿病的发生发展具有重要的意义。

结论摘要：

项目背景及目的胆固醇在胰岛内的蓄积可致β细胞分泌胰岛素的能力下降甚至细胞凋亡。另外脂肪细胞膜胆固醇减少可致脂肪细胞产生胰岛素抵抗。胆固醇酯转运蛋白（CETP）在调控细胞内胆固醇代谢方面发挥重要作用。本研究利用不同表达水平的CETP转基因小鼠及稳定表达人CETP基因的脂肪细胞株，研究CETP与细胞内胆固醇代谢的关系，以及这种关系对胰岛β细胞和脂肪细胞的功能有何影响，进一步探讨CETP对葡萄糖代谢的作用。主要研究内容在正常饮食及高脂饮食喂养条件下，分别观察人CETP对小鼠葡萄糖耐量、胰岛素耐量及胰岛分泌功能的影响。具体地，胰岛素敏感性方面，探索肝脏、肌肉和脂肪等外周组织对葡萄糖的摄取利用以及胰岛素信号通路的激活情况；胰岛功能方面，观察胰岛形态学数目、大小分布，探究CETP对β细胞的增殖、调亡和炎症的影响，以及对胰岛内脂质成分及胆固醇代谢等方面的作用。另外新增探讨雌激素对模拟人CETP表达小鼠糖脂代谢、胰岛功能及胰岛素敏感性的影响，设立假手术组、卵巢去势组和卵巢去势补充雌激素组。此外还成功建立了脂肪组织脂质筏的分离技术。重要结果及关键数据1、正常饮食喂养下，CETP转基因小鼠胰岛素敏感性好于对照组，脂肪组织表现为小脂肪细胞形态。CETP小鼠还表现为肝脏、肌肉和脂肪组织内胰岛素信号通路活化水平增加。高脂饮食喂养下，CETP转基因小鼠的胰岛素敏感性仍然好于对照组。2、正常饮食和高脂饮食均呈现出CETP转基因小鼠胰岛功能受损，具体表现为胰岛数目下降、体积减小，胰岛素分泌能力下降，同时伴有β细胞增殖下降、凋亡增加及炎症活化，CETP导致胰岛内游离胆固醇的蓄积，参与胆固醇合成及摄取基因下调，参与胆固醇流出基因上调，3、卵巢切除后NFR-CETPTg小鼠空腹血糖升高、糖耐量及胰岛分泌功能受损、胰岛素敏感性下降，同时胰腺切片表现为胰岛数目下降、体积减小；而上述改变均能在补充雌激素后获得改善。科学意义CETP能增加小鼠肝脏、肌肉和脂肪组织的胰岛素敏感性，但循环中CETP导致胰岛内游离胆固醇蓄积致胰岛素分泌能力下降。雌激素缺乏会导致糖代谢的紊乱，而雌激素替代能够一定程度上缓解雌激素缺乏对于胰岛β细胞的有害影响。