中文摘要：

肺纤维化是多种原因引起的慢性肺疾病的共同结局，也是呼吸衰竭的主要病理基础。由于病因不明且发病机制错综复杂，目前缺乏有效的治疗手段。肺纤维化病理进程中，肌成纤维细胞（myofibroblast）的形成和持续活化是细胞外基质（extracellular matrix，ECM）过度沉积的重要前提，这些过度沉积的ECM蛋白通过细胞膜表面的相应受体影响着MBF的活性和表型。胶原受体-盘状结构域受体2（discoidin domain receptor 2，DDR2）特异地表达于成纤维细胞，参与细胞增殖和ECM的重建，可能参与肺纤维化进程。本研究拟利用DDR2基因缺失小鼠，明确DDR2在肺纤维化病理进程的中的作用，并深入探讨其分子机制和可能的干预方式。这些研究内容不仅有望深入对DDR2功能的认识，还有可能为肺纤维化这一慢性间质性疾病的治疗提供可能的药物和治疗靶点。

结论摘要：

我们首先利用DDR2基因缺失小鼠、DDR2腺病毒及DDR2小干扰RNA全面明确了DDR2是参与肺纤维化病理进程的关键分子。 DDR2促肺纤维化进展的机制之一是参与调控TGF-β1和胶原诱导的肌成纤维细胞（胶原合成的主要效应细胞）的活化。分子机制研究表明，在肌成纤维细胞活化过程中DDR2是以活化非依赖的方式促进TGF-β1诱导的p38和Akt的活化，而以活化依赖的方式影响I型胶原诱导的ERK1/2的激活。体内实验表明，10mg/kg体重的抑制剂对博来霉素诱导的小鼠肺纤维化损伤具有显著的保护作用。且在博莱霉素诱导肺纤维化14天后再给与实验鼠D856处理，对其抑制纤维化的效果影响很小。我们证实，DDR2还可能通过增加肌成纤维细胞中血管内皮生长因子VEGF的表达来调控肺纤维化病理进程中的血管新生过程。这些研究结果不仅阐明了DDR2参与肺纤维化的机制，还为肺纤维化的治疗提供了分子靶点和候选化合物。