中文摘要：

目前认为多种抗肿瘤药物能够诱导细胞内质网应激,其活化的未折叠蛋白反应和自噬等细胞应答反应与肿瘤化疗药物耐受密切相关。我们前期工作已经发现内质网应激蛋白ATF4在于多种调控细胞生存或死亡信号途径中起串话作用，并引起了内质网应激和自噬相关蛋白表达的变化。因而我们假设ATF4在决定细胞存活与死亡中扮演开关的角色。一般情况下，替莫唑胺除造成DNA损伤外，还使ATF4通过上调NOXA促进肿瘤细胞凋亡；而耐药细胞中，ATF4转而活化自噬，通过自噬的内稳作用促进肿瘤细胞存活，进而对替莫唑胺耐药。本课题拟以人胶质瘤U251细胞为实验对象，观察ATF4调控替奈唑胺耐药细胞诱导的内质网应激、自噬及凋亡的变化，探讨内质网应激和自噬在耐药过程中的作用；并使用分子生物学与生物信息学等实验方法，进一步明确胶质瘤替奈唑胺耐药的发生机制及分子调节网络，阐述ATF4调控自噬在人胶质瘤细胞替奈唑胺耐药性中的作用及机制。