中文摘要：

本课题组合成并发现一新型无抗生素活性的四环素衍生物ST50317在培养的大鼠小脑颗粒神经元上具有抗谷氨酸和一氧化氮诱导的神经元凋亡的作用。基于神经元凋亡参与了脑缺血损伤以及谷氨酸和一氧化氮又都是脑缺血损伤中神经元凋亡的诱导因子的事实，申请者拟从生物化学、组织病理学、学习记忆和电生理等方面入手，来考察ST50317对缺氧缺糖诱导培养的大鼠海马脑片损伤和大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的影响，以探讨ST50317是否具有抗脑缺血损伤的作用；如果有，再采用体外酶活性分析法、免疫印迹、基因转染和药理学等手段，研究ST50317对缺氧缺糖诱导培养的大鼠海马脑片损伤时神经元凋亡信号通路p38MAPK/NF-kappaB/iNOS和促存活通路PI3-K/Akt/(GSK3β，Bad)的变化的影响。本研究可望为发现一种有效的防治脑缺血相关性疾病的新药并阐明其神经保护作用的机制提供实验依据。

结论摘要：

因体内研究未能发现ST50317的神经保护作用，本项目随后调整或更改为以下相关领域的研究 1，探讨米诺环素（MC）与他克林二联体抗阿尔茨海默氏病的可能性，初步发现该二联体具有包括抑制胆碱酯酶和抑制淀粉样蛋白神经毒性等多种作用，是一类具有开发潜在价值的多靶位作用的抗阿尔茨海默氏病的药物，进一步的研究有待开展； 2，合成他克林-阿魏酸杂联体并发现该化合物具有显著抑制AChE及抗氧化等作用; 3，发现慢性给予MC可以显著促进正常C57/BL6J小鼠空间学习记忆水平，该作用可能与MC可以提高谷氨酸NMDA受体亚基NR2A/NR2B的表达有关； 4，采用差异蛋白质组学方法，发现MC可以调节C57/BL6J小鼠海马蛋白质的表达；进一步确认和阐明这些差异蛋白质的作用，对于认识MC的中枢神经系统的药理作用可能有较大的帮助； 5，采用建立的多种方法，发现低剂量冰片可以显著提高阿魏酸钠口服生物利用度和脑内曲线下面积，两药联用口服可以显著对抗C57小鼠短暂全脑缺血诱发的海马CA1区神经元损伤，抑制胶质细胞的激活，改善该模型小鼠空间学习记忆能力和抑制血脑屏障通透性的增高，提示可以用于临床防治脑缺血。