中文摘要：

综合国内外研究状况，针对现有氮唑类药物存在的三个主要问题，在我们前期研究的工作基础上，从底物的构效关系出发，设计相应的新型三唑类抗真菌化合物。保留发挥基本药效的三氮唑环，用类似24-亚甲基双氢羊毛甾醇17位侧链的结构替代现有氮唑类药物中的卤代苯基，考虑甾醇A、B环的平坦结构和取代基效应引入相应的较长的或体积较大的侧链，以期增加化合物与靶酶的亲和力，降低耐药性和交叉耐药性，改善化合物的水溶性，扩大抗

结论摘要：

研究发现真菌去甲基化酶有两个活性通道，分别为channel 1和channel 2，伊曲康唑的长侧链能伸入channel 1，与氨基酸残基以疏水相互作用，对熏烟曲霉菌活性较强；氟康唑侧链较短，则进入channel 2，对熏烟曲霉菌活性较弱。因此我们将氟康唑分子中的一个三唑环替换为含有哌嗪环的长侧链，设计合成了三类60多个新衍生物。抑菌结果表明，这些化合物具有广谱抗真菌活性，有些化合物体内外活性都明显优于氟康唑。用叔丁基取代卤代苯环的三唑醇类化合物，对敏感和耐药菌株都有较好的活性，对3株耐氟康唑的白色念珠菌有效，而伊曲康唑和伏立康唑对这三株菌株显示与氟康唑有交叉耐药性，并且体内有效。我们发现侧链结构对抗菌谱和强度有很大影响，2，4-二氟苯基并非必需，可以用2，4-二氟苯基以外更多的疏水基团来设计三唑抗真菌化合物。柔性对接结果表明三唑环上4位氮原子与卟啉环上亚铁原子形成配位结合，2，4-二氟苯基或叔丁基落入相同的疏水空穴中，侧链伸向FG loop方向，与我们的设计思想一致。3D-QSAR研究结果显示在侧链苯环的各取代基中，对位取代的活性好于邻位和间位取代基。