中文摘要：

申请人系统探讨了人类减数分裂同源染色体重组交换模式及对配子形成的影响。1) 通过建立研究重组交换的新技术，绘制出第一个人类减数分裂同源染色体重组交换分布图谱，发现重组交换位点数目、位置及干涉在个体间显著变异，为鉴别致病基因及研究异常状态下(如不育，染色体异常携带者等)配子发生障碍提供正常参考基线和线索。2) 首次发现9号染色体结构异常可cis和trans影响重组交换位点的分布，部分解释了临床上常见9号染色体异常的原因。3) 发现重组交换缺陷可导致配子发生障碍或形成非整倍体精子，表明重组交换改变是男性不育的一个重要病因，为人类不育的发生提供了新观点。4) 发现特发性男性不育中靶向重组交换相关基因的microRNA表达发生改变。共发表Am J Hum Genet(影响因子12.6）等系列SCI论文26篇，其中8篇论文分别被选作当期杂志的封面, 论文被他人引用319次。

结论摘要：

不育是个世界性的问题，育龄夫妇中发病率高达10-15%，其中男方原因约占一半。据世界卫生组织（WHO）预测，男性不育将是继心血管疾病和肿瘤之后，又一影响当今人类社会生活和健康的主要疾病。男性不育中高达60-75% 的患者原因不明，称为特发性男性不育，探讨特发性男性不育发生的机理是近年来生殖健康研究领域中的热点和难点问题。减数分裂同源染色体重组交换是染色体正确分离和正常精子形成的关键，染色体分离异常可导致精子发生障碍。因此，我们的主要研究方向是减数分裂同源染色体重组交换异常引起精子发生停滞的分子机制——男性不育病因的新观点。通过研究重组交换蛋白分布模式、其结合蛋白及功能，分析转录和转录后水平对重组交换蛋白的表达调控，以此鉴定特发性男性不育患者中重组交换缺陷的分子调控机理。在减数分裂分子调控方面，首次鉴定出哺乳动物中核膜蛋白与染色体端粒的连接蛋白，CDK2与SUN1相互作用在减数分裂花束形成时扮演重要角色，p-CDK2（T160）定位在Sex Body和Dense Body从而影响雄性减数分裂性染色体基因沉默。重组关键蛋白Hormad1与SYCP3相互作用参与联会复合体的组装。支持细胞特异表达的NXF3，和细胞因子IL-6参与血睾屏障的动态调控，为前细线期精母细胞进入血睾屏障完成减数分裂提供条件。在男性不育研究方面，完成了非梗阻性无精症患者的miRNAs、piRNAs、siRNAs及lncRNA差异表达筛选，发现miR-383-IRF1（新型DNA错配修复蛋白）-pRB通路缺陷与精子发生停滞及睾丸生殖细胞肿瘤发生密切相关；长非编码RNA LINC00162-Nucleolin-miR-320/miR-383通路参与精子发生及男性不育的调控。首次发现了线粒体遗传方式影响男性不育及Kallmann综合征发生的依据及其分子机制。发现新型纳米材料通过血睾屏障，不影响减数分裂无生殖毒性，且利用金纳米棒的升温作用成功应用于雄性避孕。在项目的资助下，共发表Nano Lett、Cell Death Dis、Sci Rep等SCI论文21篇，该系列的研究为人类不育的发生提出了一个新的病因（减数分裂重组交换异常）和新的分子治疗靶点（非编码RNA），也为方兴未艾的辅助生殖技术提供遗传咨询依据，同时为阐明重组交换改变引起的非整倍体、肿瘤等其他重大疾病的发生原因提供借鉴。