中文摘要：

Apert综合征（AS）是由FGFR2功能增强突变引起的一种囟门早闭。前期研究中发现我们用基因敲入技术建立的AS小鼠模型有与AS患者类似的头颅畸形，且其发生可能与颅骨、颅底软骨连接及大脑发育异常均有关。此外，AS小鼠头颅有追赶生长现象。本课题将利用条件性基因敲除（激活）技术，获得仅在骨骼、软骨、大脑选择性激活突变FGFR2的小鼠模型，利用MicroCT、MicroMRI、EDMA与组织病理等技术全面，动态，量化地分析这些小鼠头颅整体形态、颅缝、颅底软骨连接及大脑等结构的变化过程，明确它们在AS头颅畸形发生中的作用以及追赶生长的机制等，并在此基础上观察颅缝局部用RNAi、显性－负性FGFR2等治疗AS头颅畸形的可行性及优化条件，为AS头颅畸形的治疗提供实验依据。本课题除可深化对AS头颅畸形发生机制认识，探索相关临床治疗措施外，有关策略可用于其它类似疾病发生机制的研究。

结论摘要：

利用条件性基因敲除技术建立了分别只在成骨细胞(OC-Cre)、软骨细胞(Col2a1-Cre)和大脑组织(Col2a1-Cre)激活FGFR2 P253R突变小鼠（OC-253，Col2a1-253，Nestin-253）。用EDMA、组织病理等技术方法分析了上述各类小鼠在4周和8周时小鼠头颅整体形态、颅缝、颅底软骨连接及大脑等结构的变化过程。软骨细胞激活突变小鼠（Col2a1-253），头颅前部缩短明显，颅底软骨连接提前闭合，特别是枕-蝶软骨连接及前蝶-基蝶软骨连接提前闭合较严重；成骨细胞激活的突变小鼠（OC-253）整个头颅长度没有明显变化；在大脑组织激活FGFR2 P253R突变小鼠（Nestin-253），颅脑部位的横径有所增加。上述结果提示FGFR2-253点突变在颅底软骨连接处细胞中发挥重要作用，这是导致Apert小鼠头颅形态畸形的重要原因之一。另外，大脑细胞特异表达的Nestin启动子介导FGFR2-253点突变在大脑组织表达后有颅脑骨变宽的现象，表明FGFR2-253点突变在大脑组织表达可导致颅骨形态的畸形，这也是形成Apert小鼠畸形头颅的原因。同时我们采用siRNA片段对胚胎期（P12天开始）的Apert小鼠进行孕鼠腹腔注射，结果表明，我们合成的253-RNAi片段在前软骨细胞系及Apert小鼠的原代颅骨细胞中干扰Fgfr2基因的表达，干扰效果明显，其机制还需进一步探讨和研究。