新型免疫抑制剂Sanglifehrin A（SFA）的生物合-东篱科研大数据发现系统（DRDS）

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新型免疫抑制剂Sanglifehrin A（SFA）的生物合

项目名称：新型免疫抑制剂Sanglifehrin A（SFA）的生物合
项目类别：青年科学基金项目
批准号：20402022
申请代码：B020706
项目来源：国家自然科学基金
研究期限：2005-01-01-2007-12-31

项目负责人：刘文
负责人职称：研究员
依托单位：中国科学院上海有机化学研究所
批准年度：2004

中文摘要：

随着生物技术的迅速发展，遗传操作微生物体内的次级代谢途径为生物合成结构复杂的化学药物提供了一种崭新的方法。基于免疫抑制剂SFA新颖的作用机制、良好的免疫抑制活性和独特的分子结构，我们拟从克隆SFA的生物合成基因簇出发，揭示SFA在链霉菌Streptomyces flaveolus中的生物合成机制，探索通过遗传操作负责SFA生物合成的基因来合成具有良好免疫活性的SFA结构类似物的途径。SFA复杂而独特的化学结构为天然产物的生物合成研究提供了一个极好的模型，决定SFA化学结构的新型生物合成机制、酶催化反应机理及其功能基因的发现和阐明将丰富组合生物合成的手段和内容，最终将有利于我们运用这一原理发现和发展更具临床应用价值的药物。

中文主题词： Sanglifehrin A（SFA）；生物合成；组合生物合

英文摘要：

Sanglifehrin A (SFA); Biosynth

英文主题词： Sanglifehrin A (SFA); Biosynth

结论摘要：

Sanglifehrin A （SFA）是由淡黄色链霉菌产生的一种新型免疫抑制剂，带有一个22元大环内酯和一个罕见的螺环内酰胺单元。SFA的作用机制不同目前发现的所有天然产物。由于结构的高度复杂性，其化学全合成和结构修饰都非常困难，阻碍了SFA作为一个先导化合物在临床药物发展方面的进展。在本项目中，我们克隆了SFA的生物合成基因簇（定位于染色体上一段长约120 kb的DNA区域）。SFA的生物合成基因簇由22个基因组成，编码包括聚酮合成酶/聚肽合成酶杂合体系、修饰酶和负责调控与自身抗性相关的一系列蛋白。通过体内系统性的基因失活和体外生化检测相结合，我们推测了SFA的生物合成途径，发现了一些新型的酶蛋白负责SFA分子中独特结构单元的形成（非天然氨基酸、聚酮合成酶的氨酰化起始单元和迄今为止最长的延伸单元），并对它们的酶学机制开展了研究。通过遗传修饰SFA的生物合成途径，获得了包括1个侧链缩短和4个在SFA骨架上相对疏水位置引入羟基的结构类似物。项目中发展的研究策略在其它天然产物的生物合成研究中得到成功运用。上述发现为阐明SFA的生物合成机制和运用组合生物合成的手段发展更具有应用价值的药物。

成果综合统计