中文摘要：

肿瘤是人类健康的严重威胁，其中拓扑异构酶I抑制剂类抗肿瘤药物喜树碱是重要的化疗药物，但这种药物存在内酯环不稳定问题，为此发展的高喜树碱类药物由于内酯环酸基片段的Pk 值降低，在体内不能成内酯环而临床失败。本课题在综合已有工作基础上，将内酯环的酸性强弱作为解决内酯环不稳定等问题的方案，在已有全合成的基础上采用结构多样性的合成策略，进行新型内酯环高稳定性、高抗癌活性的类喜树碱化合物的设计合成，并研究它们的抗肿瘤活性，进而发现新型的抗肿瘤药物，解决现有喜树碱类药物临床上滞后性毒性大，抗肿瘤效果不理想的问题。

结论摘要：

本项目针对拓扑异构酶I抑制剂喜树碱类抗肿瘤药物开展研究。首先，我们在Comins方法的基础上，设计了一条全新的全合成路线，以2-甲氧基烟酸为起始原料，通过手性诱导方法引入手性中心，以11步反应总收率23％，完成了喜树碱的全合成，其ee值达到100％。该路线具有步骤短、收率高、操作简单、不需要柱层析纯化等特点，非常具有工业化价值，目前己经在齐鲁药业进行工业化。其次，在全合成的基础上，我们利用结构多样性全合成方法（diverted total synthesis，DTS）思想，通过全合成中的高级中间体11为起始原料，经过简单的反应顺利的合成出羧基α位羟基（109系列）和乙酰氧基（209系列）取代的具有新颖结构的新型高喜树碱类化合物。其体外抗肿瘤活性分别比喜树碱和SN-38高出10-30倍，E内酯环稳定性大大增加，对Top I的抑制活性也比喜树碱高出10倍以上。但是该类化合物的深入研究存在以下问题1）结构中含有一个酯基，为往后的体内代谢研究带来问题；2）水溶性不好；3）在体内实验中发现这类化合物具有很高的毒性，ED50应小于1mg/kg。但是，现有的结果还是有力地验证了我们的设计思想。为了解决上述问题，接着我们合成了羧酸α位甲氧基取代，7-位引入可成盐基团的高喜树碱类衍生物（WL系列）。大部分化合物的活性保持或优于阳性对照物SN-38，且要好于羧基邻位乙酰基取代的化合物。其中化合物WL-2表现出极强的细胞毒性，在HCT-116和HT-29两个细胞株上的IC50分别达到了0.2 nM和0.3 nM。该系列化合物对Top I都有很好的抑制活性,化合物的酶活性基本与细胞毒活性是一致的。其中，水溶性的化合物WL-15（1.2mg/mL）在裸小鼠移植瘤实验中还表现出良好的体内抗肿瘤活性，且毒性较小，具有进入临床研究的潜力。此外，结合课题组前期的工作，我们还设计合成一系列7-位杂环取代的喜树碱衍生物，其体外活性及Top I抑制活性均有所提高，进一步阐明了喜树碱的构效关系。