中文摘要：

流行病学研究显示，2型糖尿病和老年痴呆的发病率越来越高，而且2型糖尿病会显著增加老年痴呆的发病几率。但是，其具体原因还不清楚。我们前期研究发现，京尼平苷激活胰高血糖素样肽1受体（GLP-1R）表现出神经营养和神经保护作用，而且能够通过上调胰岛素降解酶（IDE）降低Aβ水平。但是，我们对京尼平苷调节IDE的分子机制和意义还不清楚。本项目以京尼平苷激活GLP-1R调节IDE表达的分子机制入手，以京尼平苷对PI3K上下游靶点的调节作用为中心，考察Akt和PPARγ对IDE基因表达的调控机制以及它们在京尼平苷调节Aβ代谢过程中的作用；同时利用分子生物学技术分析GLP-1R在京尼平苷调节IDE基因表达和Aβ代谢过程中的作用，并在2型糖尿病和老年痴呆转基因动物模型上考察京尼平苷对Aβ代谢的影响，旨在阐明京尼平苷调节IDE基因表达的分子机制和科学意义，为诠释2型糖尿病与老年痴呆的关系提供实验依据。

结论摘要：

流行病学研究显示，2型糖尿病和阿尔茨海默病 (AD)的发病率越来越高，而且2型糖尿病会显著增加AD的发病几率。但是，其具体原因目前还不清楚。我们前期研究发现，京尼平苷不仅能够激活胰高血糖素样肽1受体 (GLP-1R)，表现出神经营养和神经保护作用，而且能够通过上调胰岛素降解酶 (IDE)降低Aβ1-42水平。 本项目在此基础上，考察并明确了京尼平苷调节IDE基因表达的细胞信号转导机制以及GLP-1R在京尼平苷调节Aβ代谢中的作用。为了进一步探索2型糖尿病诱发AD的原因，本项目在STZ诱导的糖尿病动物模型上证实，京尼平苷可显著降低脑内Aβ1-42和tau蛋白磷酸化水平；在糖尿病和老年痴呆转基因动物模型上证实，京尼平苷能够明显提高胰岛素受体底物2 (IRS-2)的表达水平，改善胰岛素缺乏诱导的Aβ1-42代谢和tau磷酸化异常，从而明确了京尼平苷可通过调节胰岛素信号影响AD的形成和发展；在STZ诱导的胰岛素缺乏的AD转基因动物模型和原代神经元中证实，京尼平苷能够上调ADAM10 (α分泌酶)和IDE的表达、抑制BACE1 (β分泌酶)表达，进而影响Aβ1-42的代谢。 以上研究结果不仅阐明了京尼平苷调节IDE基因表达的分子机制和科学意义，而且进一步明确了京尼平苷干预Aβ1-42代谢和tau磷酸化的分子机制以及糖尿病诱发AD的原因，为干预AD的进程提供了新的思路，也为京尼平苷的临床应用提供了科学依据。