中文摘要：

从基因水平增加药敏性是逆转肿瘤多药耐药（MDR）新的研究方向，其中通过转染抗mdr-1核酶基因，抑制mdr-1 mRNA表达和p-gp合成达到逆转MDR的目的在该领域处于前沿位置，但基因转移的靶向性是待解决的关键问题。本研究首次设计合成p-gp配体寡肽介导的靶向乳腺癌耐药细胞的基因转移复合物,并构建乳腺癌特异性启动子启动的抗mdr-1核酶表达质粒，在靶细胞识别和目的基因表达方面实现双重靶向性。转染人乳腺癌耐药细胞株和裸鼠肿瘤种植模型，判断该基因转移复合物的靶向性，并评估其体内外逆转MDR的效果。预计可创造性地实现乳腺癌耐药细胞的靶向性识别，为乳腺癌MDR的逆转提供新的治疗途径。

结论摘要：

研究主要针对乳腺癌多药耐药（MDR）基因治疗研究中基因表达缺乏特异性、基因转移缺乏靶向性的问题。实验中，我们依据mdr1 mRNA二级结构，选择位于其二级结构表面的GUC位点做为切割靶点，设计合成了抗mdr1核酶，随后以MUC-1启动子代替CMV启动子，构建了核酶质粒pEGFP-muc，使该质粒主要在乳腺癌细胞中特异性表达并可稳定逆转其MDR表型，而在其它非乳腺源性细胞中基本不表达。然后以抗P-gp单抗的模拟物P-gp配体寡肽介导该质粒在荷瘤裸鼠体内向乳腺癌耐药细胞定向转移。实验结果显示，该质粒在乳腺癌细胞株中显示了其表达的特异性。同时，耐药细胞转染该质粒后，mdr1 mRNA表达显著减少，Pgp的含量及其功能被显著抑制，其MDR表型被逆转。这说明核酶质粒pEGFP-RZmuc可特异性逆转乳腺癌MDR。该复合物在荷瘤裸鼠的体内实验中，主要在瘤体细胞表达并且具备体内逆转乳腺癌MDR的作用，在瘤体周围的正常细胞和多数脏器未见表达，抑瘤率达67.5%，说明该复合物在乳腺癌MDR的基因治疗中初步具备了相对靶向性，但仍有待进一步提高。