中文摘要：

定量计算蛋白-配体结合自由能是研究生物大分子与有机小分子相互作用的核心课题之一，在基于结构的药物分子设计等领域中有着重要的应用。现有的一些计算方法（如MM-GB/SA等）均存在一定的缺陷。本申请项目计划将可极化分子力场引入到这个问题的研究当中，结合适当的溶剂模型尝试一种计算蛋白-配体结合自由能的新方法。我们将从现有的可极化分子力场和连续介质溶剂化模型中选取合适的组合，在已知结合自由能实验数据的蛋白-配体复合物上进行验证，完善其参数，努力提高预测蛋白-配体结合自由能的精度。

结论摘要：

定量计算蛋白-配体结合自由能是研究生物大分子与有机小分子相互作用的核心课题之一，被广泛地应用于基于结构的药物分子设计中。MM-GB/SA是目前比较流行的一种计算方法，它只需对体系结合前后进行构象采样，与自由能微扰和热力学积分方法相比，大大减少计算量，同时又保持了一定的预测精度。但是，该方法存在一个主要缺陷其分子力场部分采用固定点电荷来计算静电相互作用势能，忽略了极化作用对该能量项计算值的影响。这一缺陷使得该方法适用范围以及准确度受到很大影响。因此，本项目计划完善现有可极化分子力场AMOEBA中的相关参数，结合合适的连续介质溶剂模型，发展计算蛋白-配体结合能的新方法。我们从DrugBank数据库中收集了202个药物-靶标复合物，其中76个复合物具有实验测定的三维结构和亲合性数据，作为本项目研究的测试集。由于可极化力场AMOEBA针对小分子配体的参数严重缺失，并且参数拟合方法尚不成熟，我们尝试通过量子力学的方法考察蛋白-配体结合过程中极化作用的影响。我们采用基于ONIOM的QM/MM方法与GB/SA溶剂化模型相结合的策略计算测试集中复合物的结合自由能。该方法的计算值与实验值的相关系数R2=0.34，标准偏差SD=2.75kcal/mol，与标准的MM-GB/SA方法相比（R2=0.25，SD=2.95kcal/mol）略有改善。