中文摘要：

哺乳动物体内的铁离子水平受到多种环境刺激信号以及细胞因子的共同调节，被限制在一个很小的波动范围之内。已知由肝脏合成的抗菌小肽Hepcidin对于调节机体铁稳态发挥着重要作用，近年来临床研究发现，长期慢性感染会导致血清中Hepcidin含量上升，进而发生炎性贫血（anemia of inflammation, AI）。然而，炎症刺激Hepcidin表达的分子机制仍不清楚。我们前期的研究结果显示，转录共激活因子PGC-1α和HNF4α能对炎症信号进行应答，协同抑制Hepcidin的表达和启动子转录活性。在本项目中，我们将进一步探讨PGC-1α在炎症状态下对Hepcidin和机体铁代谢稳态平衡的调节作用，并阐明PGC-1α和HNF4α应对炎症刺激信号，协同调节机体内铁离子稳态平衡的相互依存性。我们的研究将丰富现有的铁离子调节平衡理论，并为治疗包括AI在内的铁异常疾病提供新的药物作用靶点。

结论摘要：

在成年人体内，铁离子的水平处在一个非常精细的动态平衡调节之中。如果该平衡被打破，会导致铁离子的缺失或者过载，从而引发一系列的疾病。在铁离子的动态平衡调节机制中，Hepcidin起着至关重要的作用。它能结合到细胞表面的铁离子的关键输出通道Ferroportin1上，导致其泛素化并在溶酶体内降解，从而维持胞内铁离子动态平衡。值得一提的是，Hepcidin在慢性炎症病人体内的表达比健康人群高，最终导致炎性贫血。然而，炎症刺激与铁动态平衡之间的媒介分子仍不是很清楚。另一方面，转录共激活因子PGC-1α是重要的能量代谢调节因子，它能够选择性地和核转录因子（包括HNF4α）发生相互作用，激活下游纷繁众多的代谢通路。前期研究表明，Hepcidin启动子上含有HNF4α的保守结合位点。在HNF4α肝脏特异性敲除的小鼠中，Hepcidin的mRNA表达水平显著升高。综合所述，炎性信号、PGC-1α、HNF4α以及Hepcidin之间存在着千丝万缕的联系，但其中具体的信号转导机制到底如何是值得深究的。 本课题分别从体外和体内水平上进行研究。在体外细胞实验中，我们发现剂量依赖性地过表达PGC-1α后，能显著抑制Hepcidin的表达水平，并拮抗LPS和IL-6对Hepcidin的诱导作用。荧光素酶报告基因分析实验显示，PGC-1α和HNF4α能协同抑制Hepcidin启动子片段（-775~+100）的转录活性。ChIP实验表明，PGC-1α锚定在Hepcidin启动子的DR-2区域，并降低该区域的AcH3的水平，从而对抗LPS或IL-6对Hepcidin启动子的活化效应。在动物实验中，我们通过腹腔注射LPS建立了小鼠急性炎症模型，并配合尾静脉注射PGC-1α过表达腺病毒的干预手段展开研究。基因和血清学检测结果显示，LPS显著抑制PGC-1α和HNF4α的mRNA表达，并激活hepcidin的表达。同时，小鼠出现明显的血清铁缺乏症状；而在PGC-1α肝脏特异性过表达的小鼠中，LPS对hepcidin表达的诱导效应被削弱，缺铁状况明显缓解。综上所述，PGC-1α是调控Hepcidin表达和铁动态平衡的关键性分子，它能和HNF4α协同抑制Hepcidin的表达。进而改善炎性贫血。我们的结论丰富了现有对炎性贫血发生机制的理解，并为未来治疗铁异常疾病的药物开发提供了新的靶标分子。