中文摘要：

再灌注是治疗急性心肌梗死（AMI）的有效方法，但亦可引起缺血/再灌注损伤（IRI）而加重病情。缺血预适应(IPC)和缺血后适应(PC）均可限制IRI。PC临床价值更大，但机制尚未阐明。在前期研究中，我们发现2类多巴胺受体（DR2）在大鼠离体心肌IRI中表达增加。预实验亦显示DR2激动剂对心肌IRI有保护作用。有报道，DR2激活能促进肾细胞PKCε亚基转位及ERK1/2上调。我们推测DR2激活可能通过同样机制参与PC的心肌保护作用。为证明该假说，本课题以大鼠离体灌流心脏和原代培养心肌细胞复制IRI及PC模型，用分子生物学、激光共聚焦等检测PC时心肌DR2的表达变化，观察DR2激动剂和抑制剂对心肌IRI、细胞凋亡通路、细胞内钙、尤其PC 涉及的PKC和MAPK通路的影响，以揭示DR2在PC心肌保护中的作用及分子机制。用DR2激动剂进行药物后适应是一种方法创新，将为AMI防治提供新思路和新靶点。

结论摘要：

再灌注是治疗急性心肌梗死（AMI）的有效方法，但亦可引起缺血/再灌注损伤（IRI）而加重病情。缺血预适应（IPC）和缺血后适应（PC）均可限制IRI。PC 临床价值更大，但机制尚未阐明。国内外对于多巴胺受体（DR）的研究，主要集中在神经精神系统疾病上，有关心血管系统DR作用及机制的研究较少，尤其是DR 对大鼠心肌缺血/再灌注损伤的影响及在缺血后适应中的作用国内外尚未见报道。本课题以离体灌流大鼠心脏和原代培养乳鼠心肌细胞复制 IRI 及 PC 模型，采用激光共聚焦、分子生物学、流式细胞仪和电镜等手段，探讨 DR2 在 PC 心肌保护中的作用及分子机制。 本课题首次发现或证实（1）DR2 激活对大鼠心肌缺血/再灌注损伤具有保护作用，其机制与清除自由基、抑制脂质过氧化、下调促凋亡因子和上调抑凋亡因子有关；（2）DR2 激活通过降低细胞内钙浓度、下调线粒体和死亡受体途径抑制缺血/再灌注损伤诱导的乳鼠心肌细胞凋亡；（3）DR2 激活通过促进 PKC-ε 转位参与缺血后适应心肌保护作用；（4）DR2 激活通过上调 ERK1/2，PI3K-Akt-GSK-3β 和 PKC-ε-mKATP 信号通路抑制 mPTP 开放介导缺血后适应减轻心肌细胞凋亡。这些研究成果从新的视角阐明了 PC 的保护作用机制，为缺血性心肌病的防治提供一个新思路和新靶点。 迄今，我们如期完成了课题，在国内外核心期刊已发表署名本课题资助的研究论文 11 篇，其中 SCI 收录 6 篇（已发表 5 篇，投稿中 1 篇）。在项目执行期间（2011-2013），课题主持人李鸿珠副教授中标国家自然科学基金面上项目 1 项，黑龙江省教育厅课题 1 项，黑龙江省博士后科研启动基金课题 1 项。