中文摘要：

糖原合成酶激酶-3β（GSK3β）参与阿尔茨海默病（AD）的两大重要发病机制- - Tau蛋白的过度磷酸化和β-淀粉样蛋白（Aβ）生成，是防治AD的重要靶点。GSK3β基因遗传变异可能通过影响转录调控和蛋白活性，从而在散发性AD的发病中起重要作用。本课题拟在前期工作已经建立的大型AD遗传资源库基础上，通过对GSK3β基因遗传变异的检测和分析，明确其与AD易感性的关系；并进一步在细胞模型上检测变异位点对基因转录调控和蛋白活性的影响，探讨其与我们既往发现的Tau基因和Aβ代谢相关基因遗传变异之间的相互作用，了解GSK3β基因遗传变异参与AD发病的可能途径。本课题为针对中国汉族人群的大样本研究，将助于发现汉族人群散发性AD发病的遗传学特点，完善散发性AD的发病机制，为我国散发性AD的防治提供新的思路。

结论摘要：

中文摘要阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种以认知功能障碍为主要特征的神经系统变性病，其发病机制尚不清楚，通常认为遗传因素在AD发病中起重要作用。糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3 beta, GSK3β）是一种多功能的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在脑内高度表达，参与AD的两大经典病理改变，即β-淀粉样蛋白沉积和神经纤维缠结的形成。鉴于GSK3β 与AD 的密切联系，GSK3β基因（GSK3B）也成为散发性AD 重要的候选易感基因之一。本项目旨在研究中国汉族人群中GSK3B基因多态性与AD易感性的关系，进一步理解AD发病的遗传学机制。采用Taqman探针或直接测序的方法，对403例AD 病例及369 例对照外周血DNA的GSK3B单核苷酸多态性位点（single nucleotide polymorphisms, SNPs）进行基因分型。结果显示AD 组与对照组rs334558和rs6438552位点等位基因和基因型分布相似，等位基因T的频率在AD组和对照组无统计学差异（P＞0.05）。按照性别或者是否携带APOE ε4等位基因分别进行分层分析，也未发现AD组和对照组之间等位基因频率和基因型分布存在统计学差异（P＞0.05）。对四个rs334558与AD的关联研究（包括1196例AD患者和1204例正常对照）进行Meta分析，结果表明rs334558与AD的发病风险不存在关联关系。然而，对多态性位点rs334558和rs6438552构成的单体型进行分析，结果表明校正年龄、性别、受教育程度和APOE ε4携带情况后，单体型-50T/-157C和-50C/-157T增加了AD的发病风险（-50T/-157C: 校正后 P = 1.633e-05, OR = 3.038, power = 99.1%; -50C/-157T: 校正后 P = 8.558e-04, OR = 1.942, power = 93.7%）；并且这种关系在未携带APOE ε4等位基因组仍存在。因此，本项目的研究结果支持GSK3B基因遗传变异与中国汉族人群AD发病风险有关，单体型-50T/-157C和-50C/-157T是AD发病的危险因素。本研究有助于探索我国AD的分子遗传学机制，为AD早期诊断和药物开发提供坚实基础。