中文摘要：

核酸是生物遗传的主要物质基础，因此核酸分子的结构、性质和损伤一直是人们研究和关注的焦点问题之一。核酸损伤在基因突变及人体的癌变中扮演着非常重要的角色。核酸损伤的一个重要因素就是核酸碱基的异构化，异构化的碱基参与DNA的合成就会导致的碱基配对错误。本项目围绕着核酸碱基异构体转化方面的若干问题，用量子化学的从头算和密度泛函理论方法研究核酸碱基各种互变异构体之间的异构化机理，讨论生物体内可能存在的环境因素，如水分子的结合、单电子的氧化、低能电子的捕获、碱基附近可能存在的氨基酸残基等，与核酸碱基的相互作用以及对核酸碱基异构过程的影响。以期从分子层次上阐明核酸碱基异构损伤的分子机理，论述对核酸异构体存在形式进行调控的可能性。为了解生物分子作用本质、优化调控基因复制、转录和特异性变异提供理论依据。

结论摘要：

本项目选择生物遗传重要的物质基础核酸碱基为研究对象，以核酸碱基的异构化过程为研究内容，重点研究在生理环境下各种可能因素对核酸碱基性质以及异构化过程的影响，总结影响规律。（1）研究了鸟嘌呤单电子氧化和鸟嘌呤阳离子的质子解离对DNA碱基对构成的影响规律。研究表明，鸟嘌呤的单电子氧化和阳离子的质子解离对Watson-Crick模式和Hoogsteen模式的碱基间氢键都有非常大的影响，并且质子解离会导致Watson-Crick模式的碱基对中两个碱基的相对位置发生变化，导致Hoogsteen模式的碱基对中有两种构型发生较大的变化。（2）分别用分子动力学和QM/MM方法研究了异烟肼对N-乙酰基转移酶的去活化机理。研究结果表明，该类型反应是直接的乙酰基转移过程，并非分步进行的，His110残基和Cys70残基的作用类似于“广义碱”，易接受质子，而非广义酸。周围氨基酸残基之间的H键可形成一个氢键网络，将反应物限制在特定位置，因此可以降低反应势垒约98.2kJ。（3）研究了气相鸟嘌呤质子转移的机理问题。探讨了质子在N9和N7位之间转移的可能性。找到了从N9到N7位之间质子转移过程中各稳定态和所需过渡态的结构，绘制了质子转移各路线的能量变化图。从能量图上找出了一条转移能垒相对较低的可能转移路线。对照试验中观测到的异构体发现，大部分在我们找出的最可能的异构化路线中，其他异构体的实验观测也可以得到合理的解释。（4）研究了正负电荷和水分子对鸟嘌呤质子转移过程的影响。比较了气相和水环境两种状态下异构化过程的难易程度。研究表明，电荷和水溶剂对质子转移过程能类的影响都很小。考察了水合鸟嘌呤的质子转移过程，表明当质子结合到非质子转移位点时，对质子转移过程能垒的影响很小。但是当水分子参与到质子转移过程中充当桥梁作用时，对质子转移过程的影响很大，可以大大降低质子转移过程的能垒。（5）研究了氨基酸残基活性基团与鸟嘌呤的相互作用以及对鸟嘌呤质子转移过程的辅助作用。计算得到了氨基酸残基与鸟嘌呤分子相互作用的稳定结构。计算发现亚氨基、胺基以及醇羟基这三种活性基团都可以降低质子转移能垒，而羧基基团虽然可以和鸟嘌呤分子形成两种稳定的二氢键结构，但是计算表明在这种情形下质子转移过程是不能发生的。在本项目的资助下，项目组在知名学术期刊上发表研究SCI论文6篇，会议摘要1篇。