中文摘要：

白首乌中甾苷类物质具有明显抗肿瘤功效，但其体内过程研究仍处于空白。项目组前期研究中首次从白首乌中分离得到抗肿瘤活性显著的甾苷类成分告达庭-3-O-β-D-磁麻糖苷（简称CDMC），并发现其具有明显肝靶向性。本研究拟在前期工作基础上深入研究（1）通过动物实验对CDMC的体内过程进行系统研究，计算药代动力学参数、研究组织分布特点、阐明排泄途径、分析体内代谢产物、初步探查其体内代谢途径，从而为白首乌抗肿瘤活性成分体内作用机制的深入阐明提供新的依据。（2）以体内与体外实验相结合，通过研究人体肝细胞最重要的2种OATP转运体（OATP1B1和OATP1B3）的功能与CDMC的细胞摄取之间的关系来解析CDMC肝靶向性的机理。本项目首次系统阐明白首乌中具有代表性的甾苷类抗肿瘤成分的体内过程，这将为进一步探明此类成分发挥药效的作用机理提供科学依据，并为此类潜在抗癌药的临床应用提供参考。

结论摘要：

本项目对白首乌中分离得到的具有明显抗肿瘤活性的代表性甾苷类成分告达庭-3-O-β-D-磁麻糖苷（caudatin-2,6-dideoxy-3-O-methy-β-D–cymaropyranoside，简称CDMC）在动物体内的药代动力学进行了系统研究，得出以下结论CDMC 口服吸收较快，大鼠灌胃给药后5 min即可在血浆中检测到药物；其达峰时间短，各剂量组不到半小时即可达到血药浓度高峰；其AUC与给药剂量呈现出良好的线性相关性，t1/2呈剂量非依赖性，提示在本实验所用剂量范围内CDMC在大鼠体内的动力学过程基本符合线性动力学特征；其在大鼠体内口服生物利用度较低。其口服给后在大鼠和小鼠体内的组织分布相似，大部分组织中药物浓度在0.5小时达到高峰，然后很快降低，其中肝脏中药物浓度远远高于其它组织中，具有明显的肝靶向性，并且在肝癌大鼠体内大部分组织中药物浓度均明显升高，尤其是肝脏和血浆中药物浓度升高极为显著，表明CDMC在正常和肝癌大鼠体内组织分布存在明显差异；CDMC原形药物不易透过血脑屏障进入脑组织。CDMC能通过原形方式从尿液、粪便和胆汁排泄，但仅有极少量以原形排出，提示其口服后绝大部分在体内代谢消除。CDMC在大鼠血浆、尿液、粪便和胆汁中均发现代谢产物，主要存在原型、水解产物及去甲基化代谢物；在人体肠道菌孵育液中的主要代谢产物为水解产物、氢化产物、去甲基化产物、羟基化产物、去糖基化产物等；在斑马鱼体内的主要代谢产物包括脱氢产物、氢化产物、水解产物、去甲基化产物、羟基化产物、去糖基化产物、硫酸化产物等。体外细胞实验发现OATP1B1及OATP1B3转运体可能均参予了CDMC的细胞摄取，而OATP抑制剂实验证实CDMC的细胞摄取可能更多地与OATP1B1转运体相关。体内研究证实口服CDMC对大鼠肝微粒体酶CYP1A2的活力无明显影响。 本项目首次在系统研究白首乌中抗肿瘤甾苷类成分CDMC 体内过程特点的基础上，深入探讨了其肝靶向性的机制，从而为白首乌中同类活性成分体内作用机制的深入阐释提供了科学依据。