中文摘要：

食管癌是严重危害国人生命与健康的最常见恶性肿瘤之一。食管癌发病具有显著地域性高发与家族聚集的特征，然而至今家族性食管癌易感基因尚未被定位与鉴定。课题组前期系统完成潮汕食管癌发病流行病学，家族聚集与遗传模型分析、食管癌大家系全基因组与精细扫描连锁分析、多阶段病例-对照关联研究，首次定位出家族性食管癌连锁区以及筛选出一个关联易感位点。在此基础上，本申请项目继续从家系出发，以易感位点为轴心对其上下游基因及其调控区进行测序，筛选、鉴定出在大家系中传递并与食管癌表型共分离的突变位点。利用核心家系与家族聚集病例-对照验证突变位点，进一步深入研究突变对基因、细胞功能改变的影响，以揭示突变作用的具体分子机制；兼顾甲基化表观遗传学研究，为家族性食管癌易感个体发病风险预测模型的建立提供分子遗传学标记。

结论摘要：

广东潮汕地区，尤其是南澳岛是一罕见的食管癌高发现场和相对隔离人群，针对前期鉴定出的易感位点，本项目第一步对该位点两侧基因及其调控区进行检测，未发现新的胚系突变，因此增加26食管癌大家系样本连锁区为研究对象，对其他易感位点进行测序筛选，同时增加了珍贵家系样本的全基因组测序，筛选出了大家系中与表型共分离的突变位点，并对其中一个突变位点进行了初步的功能研究。第二步执行备选方案，在家系样本中进行遗传性甲基化筛选对一个珍贵大家系的5例样本及10例病人（含不同阶段共34例癌变样本）进行简化的表观亚硫酸氢盐测序 (Reduced Representation Bisulfite Sequencing, RRBS)，得到全基因组甲基化图谱。此外对连锁区一个目标靶基因（谷胱甘肽转移酶家族）的启动子中的一段区域进行了克隆测序，发现该基因的第5个甲基化位点在一个大家系中存在传递现象。共培养研究生4名，博士生1名，发表SCI文章6篇，获得实用新型专利1项。