中文摘要：

本室研究证实骨癌痛大鼠脊髓神经元分泌Fractalkine作用于小胶质细胞上的CX3CR1，使其激活致痛敏。最新研究表明在神经病理性痛状态下，趋化因子MCP-1/CCR2介导神经元和胶质细胞间的对话；并可调节外周血单核细胞Fractalkine/CX3CR1的表达和功能；但在骨癌痛（与神经病理性痛性质相似而又有其特征）中无类似报道。据此推测脊髓MCP-1/CCR2激活小胶质细胞调控Fractalkine/CX3CR1间的信息传递，参与骨癌痛的发生和维持。本申请将结合在体、离体实验，采用SiRNA、行为学、流式细胞技术、RT-PCR、Western-blot、ELISA、免疫组化等方法，在分子（CCR2、CX3CR1受体）、细胞（小胶质细胞和神经元）和整体（免疫和感觉系统）水平探讨骨癌痛的神经免疫机制。为开发以神经-免疫-炎症网络为靶点的癌痛治疗药物提供新思路。

结论摘要：

本室既往研究证实骨癌痛大鼠脊髓神经元分泌Fractalkine（FKN）作用于小胶质细胞上的CX3CR1，使其激活致痛敏。最新研究表明在神经病理性痛状态下，趋化因子MCP-1/CCR2介导神经元和胶质细胞间的对话；并可调节外周血单核细胞Fractalkine/CX3CR1的表达和功能；但在骨癌痛（与神经病理性痛性质相似而又有其特征）中无类似报道。据此推测脊髓MCP-1/CCR2激活小胶质细胞调控Fractalkine/CX3CR1间的信息传递，参与骨癌痛敏的发生和维持。一、趋化因子MCP-1/CCR2信号系统在大鼠骨癌痛中的产生和维持中起重要作用。二、MCP-1通过激活小胶质细胞Cathepsin S参与大鼠骨癌痛的发生三、Cathepsin S介导Fractalkine分泌参与大鼠骨癌痛四、MCP-1/CCR2 和Fractalkine/CX3CR1 信号分子参与骨癌痛大鼠痛觉过敏产生和维持的下游信号转导通路(包括PLC、ERK1/2、P38MAPK、JNK、P-I3K/AKT) 综上所述，我们推测其机制可能是骨癌痛状态下，肿瘤、神经性、炎性因素导致外周敏化使MCP-1 从脊髓背角中枢突末梢释放增加，通过作用于脊髓背角小胶质细胞上的CCR2 受体，激活脊髓背角小胶质细胞p38 MAPK，活化的小胶质细胞释放CatS，后者介导具有生物活性的可溶性FKN的分泌，FKN 又可作用于小胶质细胞上的特异性CX3CR1受体，进一步导致小胶质细胞p38 MAPK的活化，产生和释放大量兴奋性神经物质，包括大量细胞因子、炎性介质和神经活性物质等，导致脊髓胶质细胞重塑和神经化学变化，增强初级传入神经末梢伤害性神经递质 SP 和EAAs 的进一步释放，同时作用于突触后的背角痛觉传递神经元增强它的敏感性和反应性。促炎症细胞因子还可以通过自分泌和旁分泌的方式引起自身的持续释放，形成正反馈，夸大疼痛反应。本研究采用行为学、RT-PCR、Western-blot、ELISA、免疫组化等方法，在分子（CCR2、CX3CR1受体）、细胞（小胶质细胞和神经元）和整体（免疫和感觉系统）水平探讨骨癌痛的神经免疫机制。为开发以神经-免疫-炎症网络为靶点的癌痛治疗药物提供新思路。