中文摘要：

p21 活化激酶-1/4（PAK-1/4）是一类新的肿瘤治疗靶点，在肿瘤细胞的侵袭转移过程中有重要作用，目前国际上还没有针对该靶点的上市药物，仅有辉瑞公司研发的PKA4抑制剂进入了Ⅰ期临床研究阶段，因而本课题的临床应用前景非常乐观。前期工作中，通过虚拟筛选与生物活性测试，发现一类嘧啶酮类结构，可以抑制肿瘤细胞的转移。本课题在此基础上，拟采用蛋白质结构预测、蛋白质-蛋白质分子对接、分子动力学模拟等计算方法，基于PAK-1/4蛋白空间结构及其信号转导通路，分别分析二者与其效应蛋白的相互作用方式，并根据相互作用位点的氨基酸性质，设计并合成活性分子，特异性阻止PAK-1/4与其效应蛋白的结合，从而阻断PAK-1/4的信号转导通路，抑制肿瘤细胞侵袭转移。利用体外激酶实验及裸鼠动物模型阐明活性分子对PAK-1/4生物学功能的影响，检测药物对活体动物体内蛋白质相互作用的影响，开发新结构类型的抗肿瘤药物。

结论摘要：

p21活化激酶(PAKs)是一类新的肿瘤治疗靶点，在肿瘤细胞的侵袭转移过程中有重要作用。本项目通过蛋白质-蛋白质分子对接、分子动力学模拟等计算方法，研究了PAKs信号通路介导的信号通路。设计了四氢异喹啉类、呋喃丙烯酰和噻唑并嘧啶三大类共119个PAK4抑制剂，部分化合物呈现出很的抗癌活性，对肺腺癌A549、乳腺癌MCF-7细胞增殖有显著抑制作用，并且通过抑制PAK4激酶活性，影响其下游LIMK-1/Cofilin信号通路，进而抑制乳腺癌细胞的迁移和侵袭。此外，为了扩大现有抑制剂的结构类型，我们还利用最新发布的PAK4晶体结构进行了虚拟筛选，发现了新的活性化合物，可以作为新的活性片段，引入到抑制剂的设计中。本项目的研究成果，在开发抑制肿瘤转移药物方面具有非常的前景。