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中文摘要：
微管动力蛋白Eg5在肿瘤细胞有丝分裂过程中通过水解ATP为细胞的有丝分裂提供动力，对Eg5的抑制将导致单极化纺锤体的形成并引起细胞有丝分裂的停止，从而抑制肿瘤细胞的增殖。由于常规的微管抑制剂类抗肿瘤药物直接作用于微管在发挥抗肿瘤作用的同时会产生神经毒性，而Eg5抑制剂不破坏微管，因此可以避免神经毒性的发生。本课题以Eg5蛋白结构为靶标，借助多种分子设计软件，利用碎片生长、分子对接以及药效团构建等方法，进行全新药物分子设计研究，设计并合成了喹啉酮、二氢吡啶、二氢吡喃、四氢咔啉等新颖结构的Eg5抑制剂81个。完成了对Eg5蛋白的克隆和表达工作，在国内率先获得了纯化的Eg5蛋白，并对所设计和合成的化合物进行了体外分子水平和细胞水平的活性评价。在此基础上，选取了体外活性较好的化合物Ⅵd进行了荷瘤小鼠的体内活性测试，结果显示化合物Ⅵd与阳性对照活性接近，但毒性更小。本课题是利用生命科学最新的研究成果，开展多学科交叉的创新药物的基础研究，首次采用从头设计的方法进行Eg5抑制剂的设计，并首次构建了Eg5抑制剂的药效团和结合模式分析，获得了5个具有进一步研究价值的苗头化合物。
结论摘要：
英文主题词Eg5; inhibitors; de novo drug design; synthesis; anticancer
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