中文摘要：

蛋白酶体是一种庞大的多价复合酶，它在泛素－蛋白酶体通路的关键步骤中起催化蛋白水解作用，参与调节多种细胞功能，在肿瘤、炎症反应、免疫监视及一些遗传性疾病等的发生及发展过程中扮演关键角色，是寻找这些疾病的有效治疗药物的新靶标。本课题根据20S蛋白酶体催化中心的结构及其作用特点，和催化蛋白水解机制，以其beta5亚基活性中心为靶点，综合运用药物分子设计的各种方法，设计并合成多个系列的肽类、拟肽类、非肽类蛋白酶体抑制剂，通过①特殊作用机制的药效团如呋喃酮、乙烯基酯、环氧酮、亚磺酰双内酯、β-内酯、吡咯啉酮等，②与靶点特异性结合的拟肽结构骨架，③水溶性、离子性的N末端，④天然产物Syringolin A的类似物，实现对蛋白酶体的选择性抑制。在对合成的多个系列150余个目标化合物进行初步的筛选之后，发现化合物P-89活性优于阳性对照物，获得了具有进一步发展潜力的苗头化合物。通过3D分子模拟计算，获得了抑制剂与酶活性位点结合模式及初步的构效关系，据此对苗头化合物进行了优化。本课题已申请1项国家专利并获得授权；在SCI收录期刊发表论文4篇，在国内核心期刊发表论文4篇。