中文摘要：

宫内发育迟缓（IUGR）是最常见的发育毒性之一，可引起成年代谢综合征易感性增加。咖啡因富含于咖啡、茶、可乐和巧克力中，孕期咖啡因摄入是引起IUGR的确切病因，但其机制研究甚少，且无定论。已知高等真核细胞正常发育取决于表观遗传学调控机制准确无误地运行，本项目首次从表观遗传修饰角度，阐明咖啡因所致胎儿发育毒性的分子遗传机制，并证实这种改变的可遗传性。研究结果显示，孕期咖啡因摄入可损伤胎儿肾上腺甾体合成功能，进而影响胎下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的建立，导致IUGR发生，其机制与肾上腺甾体合成关键基因的表观遗传修饰改变有关；这些IUGR仔鼠（F1代）及其后代（F2代）成年后，其肾上腺对应激的反应性增强，可能增加了代谢综合征的易感性。进一步，在细胞水平观察到咖啡因可通过影响肾上腺甾体激素合成限速酶StAR启动子区-682位点的DNA甲基化修饰状态来改变其表达，且咖啡因撤除后这种改变持续存在至少10代。本研究提示，胎儿宫内发育时期暴露于不良环境因素对细胞和器官功能发育的影响是长期的，在脱离了该环境后，基因表达及其带来的功能改变仍可持续很长时间，甚至可以表观遗传修饰的方式影响到下一代。