中文摘要：

肿瘤是危害人类身体健康的重要疾病，研发高效低毒的抗肿瘤药物具有重要的理论意义和社会价值。端粒酶抑制剂是近年来肿瘤研究领域的热点之一。针对目前端粒酶抑制剂存在选择性差、毒副作用大等问题，本课题拟将硝基芳(杂)环类化合物引入芳香稠环（吖啶酮）的侧链，作为潜在的端粒酶抑制剂前药。利用肿瘤细胞内存在的高活性还原酶，将芳香稠环的硝基芳(杂)环侧链还原成胺，从而成为端粒酶的有效抑制剂，实现对肿瘤细胞的特异性识别，降低对正常细胞的毒副作用。以能诱导肿瘤细胞凋亡的吖啶酮类化合物为基础，运用现代药物设计方法对其进行进一步的结构改造, 通过构效关系研究，优化化合物结构，提高该类化合物的抗肿瘤活性。本项目研发成功，将为特异性抗肿瘤药物的研发，提供新的研究思路和实验依据。

结论摘要：

肿瘤是危害人类身体健康的重要疾病，研发高效低毒的抗肿瘤药物具有重要的理论意义和社会价值。端粒酶抑制剂是近年来肿瘤研究领域的热点之一，但具有选择性差、毒副作用大等问题。G-四链体稳定剂可抑制端粒酶的活性，在大量文献调研的基础上，我们设计并合成了一系列吖啶类化合物，研究了化合物对双链DNA和G-四链体DNA结合能力，发现部分化合物可特异地与G-四链体DNA结合，抑制端粒酶的活性。MTT实验结果表明部分化合物表现了较好的抗肿瘤活性且具有低的毒副作用，并对其构效关系进行了研究；将硝基芳杂环化合物引入合成的吖啶酮化合物结构中，由于母体化合物有较好的抗肿瘤活性和低的毒副作用，硝基芳杂环的引入并没有更进一步降低毒副作用。另外，我们利用计算机辅助的多靶点筛选系统，对合成的化合物进行进一步的靶点筛选，首次发现部分吖啶类化合物可潜在地作为酪氨酸激酶VEGFR2和 Src的抑制剂，这两个激酶在肿瘤生长、分化及转移等过程发挥着重要作用，同时抑制它们的活性可以有效地提高化合物的抗肿瘤活性，该方面的研究正在进行。