中文摘要：

利奈唑胺（2009年销售额达11.4亿美元）是第一代也是唯一一个噁唑烷酮类抗多药耐药菌药物，对临床治疗由多药耐药性革兰氏阳性菌引起的感染性疾病具有重要意义。但已有细菌（葡萄球菌，肠球菌）对利奈唑胺耐药的报道。因此，克服利奈唑胺耐药性已成为国际上开发第二代噁唑烷酮类药的动力和必须解决的关键科学问题。在10余年研究工作的基础上，2010年我们发现了一些新的先导化合物，它们不仅对MRSA,MRSE,PRSP等高度有效，而且对利奈唑胺耐药的金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，粪肠球菌和屎肠球菌同样有很高的抗菌活性。本课题将以这些化合物为先导，合成100个新化合物，进行结构优化，研究其构效关系，构代关系及初步的构毒关系，争取发现1-2个对利奈唑胺耐药菌高度有效，代谢性质优良，毒性低的候选化合物，为最终开发出拥有我国自主知识产权的第二代噁唑烷酮药物奠定坚实的知识基础。

结论摘要：

细菌耐药的产生和蔓延已经构成严重的公共卫生危机，开发具有全新作用机制的抗菌药物是当务之急。2000年上市的利奈唑胺是第一代噁唑烷酮类抗菌药物，它具有全新作用机制，临床治疗由多药耐药性革兰氏阳性菌引起的感染性疾病十分有效。但使用10余年后，少部分葡萄球菌，肠球菌对利奈唑胺出现了耐药性，因此，克服利奈唑胺耐药性已成为国际上开发第二代噁唑烷酮类药的动力和必须解决的关键科学问题。我们在前期10余年研究工作的基础上，2010年发现了一类结构新颖的噁唑烷酮先导化合物，它们不仅对MRSA等高度有效，而且对利奈唑胺耐药的革兰氏阳性菌同样有很高的抗菌活性。本课题以这些化合物为先导，设计、合成三大类共计123个新目标化合物，通过深入研究其构效关系，构代关系及初步的构毒关系，发现了极具开发前景的候选药物YG-056SP（PCT/CN2013/090410）。YG-056SP对MRSA、MRSE、PRSP、肠球菌是利奈唑胺的2-4倍，体内抗MRSA活性是利奈唑胺的2倍。更重要的是YG-056SP对利奈唑胺耐药菌同样表现出很高的抗菌活性，优于其它已报道的同类化合物，这就为临床上解决利奈唑烷耐药性问题提供了有力武器。YG-056SP理化性质好，大鼠、犬体内药代动力学性质优异，半衰期和AUC，体内外抗菌活性均优于利奈唑烷，预示着它有可能实现剂量更低且每日1 次的理想治疗方案。YG-056SP安全性好，不抑制P450酶主要亚型和hERG K+通道，遗传毒性为阴性，更重要的是大鼠21天亚急性毒耐受性良好。YG-056SP做为第二代噁唑烷酮候选药物，已转让给浙江巨泰药业有限公司，目前正在进行临床前研究，预计2017年申报临床。本研究发表高水研究论文3篇，申请国内和PCT专利个一项，其中PCT专利提交了欧美日，韩国，印度，澳大利亚等。培养博士2名。总之本研究按计划全面完成预期目标，并取得理想的结果。总之，本研究为最终开发出拥有我国自主知识产权的创新药物，为战胜革兰氏阳性菌药性奠定坚实知识基础。