中文摘要：

C型尼曼-皮克病(NPC)是细胞内胆固醇转运障碍所致的多器官(以脑、肝为主)的病变。ATP13A2基因突变导致青年帕金森综合征。前期工作中，我们克隆了P型ATP酶－ATP13A2基因，发现ATP13A2蛋白与溶酶体内的NPC2蛋白结合。通过建立首个ATP13A2基因敲除小鼠模型(KO)，我们发现KO小鼠脑内二价微量金属离子锰的贮积及神经元的丢失。提示ATP13A2蛋白是一种新型锰离子的转运蛋白，并参与调控细胞内胆固醇转运。本课题选用ATP13A2 基因敲除小鼠和体外细胞培养系统，立足于前期工作的新发现，旨在探索ATP13A2调控溶酶体锰离子和胆固醇转运的机制，揭示溶酶体内胆固醇与锰离子在神经变性中的关系和作用机制，为ＮＰＣ的细胞代谢及衰老提供新的理论基础。

结论摘要：

ATP13A2基因是常染色体隐性遗传性青壮年帕金森综合症的致病基因。Gitler等（Nat Gene, 2009）报道，ATP13A2蛋白表达缺陷的酵母菌株抵抗锰二价金属离子毒性作用的能力降低；反之（高表达）则增强；高表达ATP13A2蛋白可减轻α－突触核蛋白（α－synuclein）的神经毒性作用。C型尼曼-皮克病( Niemann-Pick type C, NPC ) 是一组常染色体隐性遗传病，以进行性神经系统功能缺失为突出临床表现；目前认为NPC是一种独特的、细胞内、外源性胆固醇和多种脂质转运障碍所致的变性病，但其胆固醇的细胞内转运障碍机制至今尚未完全明了。本项目基于前期工作基础，选用ATP13A2 基因敲除小鼠和体外细胞培养系统，旨在探索ATP13A2调控溶酶体锰离子和胆固醇转运的机制，揭示溶酶体内胆固醇与锰离子在神经变性中的关系和作用机制，为NPC的细胞代谢及衰老提供新的理论基础。我们主要取得了以下三方面的结果1，证实ATP13A2对细胞及小鼠体内金属离子和胆固醇的调控作用。2，深入考察了ATP13A2 基因敲除对小鼠神经性病变的影响和机制。3，利用给药和病毒注射的方式缓解了小鼠的神经性病变。本项目的完成为NPC病的细胞代谢及衰老提供新的理论基础，有望为临床治疗该病提供新的治疗方案。