中文摘要：

饮水砷暴露严重损害儿童智力发育，影响学习记忆能力，但其作用机制尚未阐明。突触可塑性是学习记忆形成的基础，长期以来人们对突触可塑性的研究主要集中在神经元。近十年的研究成果揭示，星形胶质细胞（AC）参与突触构成及对突触可塑性的调控。AC存在递质谷氨酸（Glu）受体，其与突触前膜释放的Glu结合，引起AC内钙离子浓度的升高，进而分泌Glu、ATP及D-丝氨酸等胶质源性神经调质，这些神经调质通过与突触前、后膜上的相应受体结合，调节突触可塑性。本项目拟以神经元-胶质细胞网络为研究主线，以动物海马脑片及原代培养海马神经元和AC为研究对象，探讨砷对AC内钙信号产生和神经调质分泌的影响，进而探讨砷对AC调控突触可塑性的影响，揭示二者之间的内在联系。通过体内实验研究确定砷对不同发育阶段突触可塑性的影响及其可能机制，为揭示砷损伤学习记忆的机理提供新的理论依据。

结论摘要：

砷暴露严重损害儿童的智力发育，但其作用机制尚未阐明。本项目在前期研究成果的基础上，以神经元-胶质细胞网络为研究主线，以实验动物的海马及原代培养神经元和星形胶质细胞（AS）为研究对象，探讨了砷暴露AS对突触可塑性的影响及其可能机制，为进一步揭示砷智力损伤机制提供实验参考数据。细胞毒理试验研究发现1）砷暴露可增强谷氨酸（Glu）诱导的AS内Ca2+信号产生，并可增强Glu诱导的胶质细胞源性递质的分泌；2）砷暴露AS可抑制神经元间突触的形成；3）砷暴露AS对神经元内钙调蛋白依赖性激酶Ⅱ（CaMKⅡ）和腺苷酸环化酶（AC）依赖性信号转导可能具有抑制作用；4）砷暴露AS对神经元内N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）表达不具有直接调控作用；5）砷暴露AS对突触形成的抑制作用可能与其对CaMKⅡ和AC依赖性信号转导的影响有关。动物毒理实验研究发现1）砷暴露可使仔鼠海马中砷含量明显升高，但不同发育阶段仔鼠海马中砷形态构成明显不同；2）砷暴露可对仔鼠的空间学习与记忆能力产生明显损伤；3）砷暴露可对不同发育阶段仔鼠海马的突触发育产生明显损伤；4）砷暴露可明显抑制海马神经元中NMDAR和Glu受体（GluR）的表达，其抑制作用表现在基因转录水平；5）砷暴露对海马神经元内CaMKⅡ和AC蛋白表达具有明显抑制作用。此外，砷暴露可引起发育早期（PND 7-14）仔鼠海马中抑制性神经递质含量升高及发育后期（PND 21）仔鼠海马中兴奋性神经递质含量下降。综上所述，砷暴露可通过影响AS内钙信号的产生，干扰AS分泌胶质源性神经递质，进而抑制神经元内CaMKII和AC依赖性信号转导，抑制NMDAR和GluR的表达及突触可塑性。