中文摘要：

发展非编码RNA的三级结构预测方法并研究其折叠动力学。具体如下1)基于图论和IP方法，发展新的二级结构采样方法，此方案可以描述不同复杂度的赝结结构。2)基于RNA离散模型，并结合物理的考虑和顺序蒙特卡罗方法，发展准确计算RNA构象自由能的方法，将pseudoknot和非pseudoknot结构，junction等统一在同一个物理框架内，解决目前阻碍RNA结构预测中的困难。3)在上述工作基础上，对多个典型测试集进行测试，并和实验组合作对结果进行验证改进。4)发展能恰当描述金属离子屏蔽、关联、极化等效应的模型，对几个典型小RNA进行折叠动力学模拟研究。探索折叠中的主要驱动力及其作用机制、金属离子对折叠热力学、动力学等的影响等。5)在此基础上编写软件，架设网络服务器，提供免费结构预测服务。

结论摘要：

根据本项目的研究目标，我们发展了一套预测RNA三级结构的方法，同时研究了典型RNA赝结的折叠过程从而为结构预测提供新的思路。取得的具体成果如下1）发展了一个新的基于RNA侧链构象的离散模型。这一模型具有概念上的创新性，这是因为前人的工作大部分是基于主链建模，而这和RNA结构稳定性由侧链堆积模式决定这一物理特性不匹配。对新的侧链离散模型的测试表明，这一模型可以很好的描述RNA链的构象；2）发展了一套计算给定RNA结构的势能函数，这一势函数也是针对RNA侧链结构进行设计的，可以很好的和侧链离散模型配合工作；3）结合我们发展的离散模型、势函数、以及顺序蒙特卡洛方法，我们针对几个典型RNA结构进行了全盲测试并和前人的工作进行了比较。结果表明，我们预测的准确度和效率均明显好于美国北卡大学发展的从头预测软件iFoldRNA。和同源建模预测软件RLooM相比，对特定的9个RNA结构，我们的结果相对较差，这是因为这几个结构在训练数据库里都有很好的同源信息。针对其它RNA结构进行的测试表明，我们的方法可以保证每次都输出合理结果，而RLooM经常给出零结果。这说明我们的方法稳定性远好于RLoom；4）基于上述的工作，我们更新了我们之前建立的一个RNA结构预测网络服务器；5）针对一个RNA赝结结构，我们采用大规模分子动力学模拟，研究了其去折叠过程。这是人们首次在全原子显含水精度上对RNA的去折叠过程进行研究。结果表明，RNA的去折叠路径具有丰富的多样性，显示出多个中间态。此外，RNA二级结构和三级结构之间的耦合决定了大部分折叠路径的走向，这和通常认为的RNA分层折叠看法不同。这一工作发表在2011的JACS杂志上并得到了审稿人的好评；6）利用大规模分子动力学模拟，结合先进的Bias-exchange Metadynamics采样算法，研究了人类端粒DNA quadruplex的折叠过程。由于DNA quadruplex的折叠涉及非常复杂的因素，如强的静电相互作用要求必须显式的考虑水和离子，极其缓慢的折叠速度等，一直以来，这方面的理论研究进展缓慢。我们的工作是第一个基于全原子含水模型对整个折叠过程进行模拟的研究。总结起来，通过三年来的工作，我们在RNA的结构预测，RNA的折叠过程，DNA的折叠过程等方面均取得了一定的进展，发表了一系列学术论文，培养了研究生。