中文摘要：

目前临床上仍缺乏有效治疗缺血性脑损伤的的神经保护药，研发针对多靶点多环节的神经保护药物具有重要意义。前期研究发现组胺对缺血后多个环节都具有保护作用，但是其本身不能通过血脑屏障。组胺H3受体拮抗剂可以促进脑内组胺的合成和释放，因而有希望用于保护缺血性脑损伤。课题组发现H3受体拮抗剂可以明显改善脑缺血后的神经功能，减小梗死体积，减少细胞凋亡。同时H3受体基因敲除小鼠脑缺血后的神经损伤也明显小于野生型小鼠。进一步研究发现，上调自噬是H3受体拮抗剂发挥保护作用的重要机制。利用自噬特异性的抑制剂和RNA干扰后可以逆转H3受体拮抗剂的神经保护作用；并且在自噬基因敲除细胞株上，H3受体拮抗剂的保护作用消失。进而研究发现H3受体拮抗剂通过Akt/GSK3β/mTOR信号通路上调自噬来减少细胞凋亡，发挥保护作用。此外，我们还发现内源性组胺参与了低氧预处理的保护作用，其机制与上调VEGF的表达相关；外源性给予组胺前体物质组氨酸和carnosine可以通过调节星形胶质细胞功能来减轻缺血引起的脑损伤。以上研究为H3受体拮抗剂及其他组胺类多靶点药物在脑缺血治疗的临床应用方面奠定了理论基础。