中文摘要：

申请人已取得的主要学术成绩近5年申请人对原发免疫性血小板减少症（ITP）免疫失耐受和重建的机制进行了深入研究，（1）在ITP中证实CD4+CD25- T细胞在体外能够被诱导生成自身抗原特异性的CD4+CD25+ iTreg；（2）发现阻断共刺激信号诱导的血小板抗原特异性无能T细胞具有免疫调节作用，提出T细胞免疫失耐受是ITP发病的始动机制之一；（3）发现B细胞活化因子（BAFF）通过抑制CD8+ T细胞凋亡，促进血小板凋亡在ITP的发病中发挥重要作用；（4）发现活化性和抑制性Fcγ受体平衡失调在ITP的发病中发挥重要作用；（5）发现ITP患者TRAIL介导的巨核细胞凋亡异常导致巨核细胞成熟障碍和血小板生成减少。上述发现不但进一步丰富了对ITP发病机制中T细胞免疫异常的认识，而且展示了针对不同T细胞异常的靶向免疫治疗新路径，为ITP细胞免疫靶向治疗奠定了坚实的理论研究基础。

结论摘要：

ITP是临床最为常见的出血性疾病，多种不同发病机制共同参与其发病过程（1）体液免疫异常和细胞免疫异常共同介导的血小板破坏过多；（2）自身免疫紊乱引起的巨核细胞成熟障碍和血小板生成不足。本项目从多个角度研究了ITP的免疫耐受（一）ITP 中DC和MDSC与免疫耐受研究 1. ITP 中骨髓间充质干细胞（MSC）诱导致耐受性DC的缺陷观察到ITP患者MSCs的增殖能力较正常人减低，失去诱导成熟DC为调节性DC的能力，沙利度胺恢复MDSC功能。2. TIMP-3通过DC调节Th1/Th2极化反应观察到TIMP-3能够通过抗原递呈细胞调节Th1/Th2极化，抑制DC表面的共刺激分子CD86的表达，诱导成熟DC刺激初始T细胞向Th2方向分化。在ITP患者血浆中TIMP-3的水平与IL-4和血小板数目呈正相关。 3．ITP髓源抑制性细胞（MDSC）免疫抑制功能观察到ITP患者外周血及脾脏中MDSCs的数量和功能均存在异常。大剂量地塞米松（HD-DXM）治疗后明显改善。我们还随机对照研究了HD-DXM和泼尼松治疗初诊ITP的疗效，表明HD-DXM有效率高，起效迅速，长期缓解率不低于传统泼尼松，有望成为ITP一线治疗的优先选择。（二）ITP中单核巨噬细胞与免疫耐受研究 1．血小板生成素受体激动剂（TPO-RAs）可通过恢复活化性和抑制性Fcγ受体平衡而发挥疗效。2．ITP中巨噬细胞M1/M2极化异常。3．静脉用免疫球蛋白G（IVIG）疗效与血小板抗体的关系观察到血小板Ib抗体阳性的患者对IVIG治疗反应性差，提示ITP中抗血小板GPIb抗体以非Fc依赖的机制破坏血小板。（三）ITP中T细胞与免疫耐受研究 IL-27抑制ITP患者CTL杀伤自身血小板观察到部分ITP患者CTL体外能够诱导自身血小板凋亡增多，且与患者血小板抗体无关。IL-27可以通过抑制颗粒酶B进而减少CTL对血小板的破坏。（四）ITP中巨核细胞与免疫耐受研究 1．地西他滨促进ITP巨核细胞成熟和血小板生成降低巨核细胞TRAIL启动子区甲基化水平，增加TRAIL表达。2．TPO联合利妥昔单抗治疗激素无效/复发ITP患者TPO联合利妥昔单抗可显著提高糖皮质激素无效/复发ITP患者的完全反应率，缩短起效时间。