中文摘要：

生物激活是药物产生机体特异质毒性的最主要诱因之一，因而备受关注。本项目以探索抗肿瘤药物酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）发生生物激活的机理为目标，在深入探讨细胞色素P450s酶催化机制的基础上，应用结构信息学研究分子理化特征对激活位点识别的影响规律，结合量子化学方法探讨活性中间体生成的催化机制，且应用体外谷胱甘肽捕捉、在体器官灌流等实验进行验证，旨在从底物与P450酶的识别与催化角度探索TKIs分子发生生物激活的机理，从而为预测和防范生物激活相关毒副作用、设计开发更优的TKIs药物提供理论依据，同时，也将对深入理解P450s酶的催化机理奠定理论基础。

结论摘要：

生物激活是致使药物产生机体毒性的最主要诱因之一，因而成为近几年来药物研发中备受关注的问题。本项目以探索抗肿瘤药物酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）发生代谢生物激活的潜在机理为目的，以介导代谢激活的细胞色素P450s酶为研究对象，开展药物代谢激活现象的机理研究。通过一年的时间我们主通过建立结合特征识别模型，应用结构信息学研究P450酶以及配体分子理化特征对激活位点识别的影响规律，并结合量子化学方法探讨模拟了TKIs类抗肿瘤药物特罗凯（厄洛替尼）发生生物激活的催化反应路径，通过寻找反应过渡态，分析了活性中间体生成的催化机制，并辅以体外谷胱甘肽实验捕捉生物激活产物。同时作为探索工作，还开展了另一类抗炎类药物二氨基噻吩类分子的生物激活的识别与催化机制，结果发现不同于TKIs，这类分子并不能简单的通过结合特征来识别激活位点，因为其位点选择过程还发生于催化过程。总之，本项目从底物与受体的识别与催化角度探索TKIs分子发生物激活的机理，从而在新型TKIs类抗癌药物设计中为避免生物激活相关毒副作用的发生提供理论依据，同时，也将对深入理解P450s酶的催化机制奠定理论基础。