中文摘要：

胶质瘤干细胞的存在及其放/化疗的不敏感性是造成多数胶质瘤治疗后复发的重要原因。探索能够有效清除胶质瘤干细胞的方法是胶质瘤治疗所面临的关键问题。新近研究发现其放疗抵抗机制与ATM/Chk2/p53通路活性缺失有关，还发现p53的活性受转录后乙酰化水平调控。HDAC3不但维持染色质结构和基因的稳定性，还调控p53的乙酰化水平，其功能的异常在肿瘤的发生、发展中起重要作用。前期研究发现HDAC3的表达与胶质瘤WHO分级呈负相关，高HDAC3胞浆表达病例临床预后较好。我们推断HDAC3对胶质瘤干细胞分化和肿瘤增殖具有重要调控作用。本项目拟采用基因敲除，激光共聚焦显微镜，流式细胞仪等方法和技术探究HDAC3在胞核胞浆内的表达、移位对ATM/Chk2/p53通路活性的调控，对胶质瘤干细胞分化和肿瘤增殖的影响。为临床运用干细胞诱导分化理论治疗脑胶质瘤提供新的途径和理论依据。

结论摘要：

胶质瘤干细胞的存在及其放/化疗的不敏感性是造成多数胶质瘤治疗后复发的重要原因。HDAC3 不但维持染色质结构和基因的稳定性，还调控p53 的乙酰化水平，其功能的异常在肿瘤的发生、发展中起重要作用。前期研究发现HDAC3 的表达与胶质瘤WHO 分级呈负相关，高HDAC3 胞浆表达病例临床预后较好。我们推断HDAC3 对胶质瘤干细胞分化和肿瘤增殖具有重要调控作用。本项目采用免疫组化，激光共聚焦及western blot等方法和技术探究了肿瘤干细胞分化过程中HDAC3表达及其在胞核胞浆内的移位情况，研究发现肿瘤干细胞分化后，细胞增殖能力增加，胶原侵袭能力下降；肿瘤干细胞分化后血管生长因子VEGF和bFGF的分泌显著减少，分化后的培养基刺激内皮细胞网格形成能力降低；肿瘤细胞分化后干细胞相关标志蛋白表达减少，细胞分化相关蛋白表达增加；肿瘤干细胞分化后HDAC3的表达减少，且多数分布于细胞浆内；肿瘤干细胞分化后磷酸化的Chk1 和Chk2表达有所增加。抑制HDAC3的细胞核细胞浆移位可以增强ATRA的诱导分化作用。强制细胞核HDAC3的表达可以导致较为侵袭生长的鼠脑继生瘤。这些实验结果提示HDAC3与肿瘤干细胞的分化密切相关，为临床运用干细胞诱导分化理论治疗脑胶质瘤提供了一定的新理论依据。但其确切的作用机制仍有待进一步深入研究。