中文摘要：

肺癌是最常见恶性肿瘤之一，肺癌骨转移的发生率为20%-40%。肺癌骨转移可导致顽固性骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等一系列骨并发症,严重影响了生活质量，并成为病人死亡的主要原因之一。目前发生机理不清楚，无有效治疗方法。最新的研究表明microRNA在肿瘤发生及转移过程中发挥着关键的调控作用。申请者在前期研究中发现miR-335和miR-29a在具骨转移特性的肺癌细胞系中呈低表达，生物信息学研究发现这些microRNA可直接靶向作用于调控肿瘤骨转移的生长因子。这些microRNA的低表达可能导致肺癌细胞过量表达肿瘤骨转移的生长因子从而使肺癌细胞获得"嗜骨"特性。申请者拟在此基础上通过临床病例、体外细胞共培养及申请者所建立的新型肺癌骨转移动物模型进一步研究调控肺癌骨转移的microRNA，并揭示其机制，为肺癌骨转移的早期诊断、预后判断及靶向治疗提供理论依据。

结论摘要：

肺癌是最常见恶性肿瘤之一，肺癌骨转移的发生率为20%-40%。肺癌骨转移可导致顽固性骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等一系列骨并发症,严重影响了生活质量，并成为病人死亡的主要原因之一。目前发生机理不清楚，尚无有效治疗方法。课题组通过研究发现，与不具有骨转移特性的小细胞肺癌细胞系SBC3细胞比较，miR-335和miR-29a在具有骨转移特性的小细胞肺癌细胞系SBC5细胞中呈低表达，恢复miR-335可以显著降低SBC5细胞的增殖及肿瘤特性(包括浸润、迁移、非停泊性生长)，减少共培养的破骨细胞的形成及功能；而恢复miR-29a的表达对SBC5肺癌细胞本身的增殖及肿瘤特性影响不明显，对共培养的破骨细胞影响也不明显；生物信息学和实验研究证实miR-335可直接靶向下调胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）和破骨细胞诱导因子RANKL的表达。进一步的研究证实IGF1R和RANKL在具骨转移特性的SBC5肺癌细胞系中呈高表达，恢复miR-335的表达显著降低IGF1R和RANKL在SBC5细胞中的表达。我们的研究结果说明miR-335为调控肺癌骨转移的关键miRNA。miR-335在肺癌细胞中的低表达将导致IGF1R和RANKL的高表达，肺癌细胞到达骨的微环境后高表达的RANKL将导致破骨细胞的形成和促进其骨吸收，为肺癌细胞的克隆生长提供了空间和促生长因子；而高表达的IGF1R将使肺癌细胞对来源于骨的IGF等生长因子呈超敏状态，克隆生长能力增强形成恶性循环从而促进肺癌骨转移的发生发展。主要成果已发表SCI收录论文7篇、论文总影响因子近20、他人引用19次，Medline收录论文1篇，中文核心期刊论文3篇，总结主要研究成果的论文“MiR-335 Inhibits Small Cell Lung Cancer Bone Metastases via IGF-IR and RANKL Pathways”被MOLECULAR CANCER RESEARCH杂志（5-year IF 4.937）2014年第一期重点介绍（Highlight)；在国际国内学术会议上口头发言7次；获得国际会议奖励2项、全国会议奖励1项。