中文摘要：

后发性白内障的发生不仅严重影响白内障术后视力恢复，还是制约非球面、多焦衍射等新型人工晶体发展及临床应用的关键问题。本课题组在前期研究中证实酪氨酸蛋白激酶抑制剂金雀异黄素可阻断导致后发性白内障发生的根本原因-晶状体上皮细胞增殖、移行、间充质化的信号传导途径；并在活体实验中证实金雀异黄素-Ⅳ型胶原单克隆抗体偶联物可抑制后发性白内障形成。本项目成功构建了金雀异黄素纳米结构缓释给药系统，进一步拟以人工晶体为载体构建金雀异黄素阳离子纳米缓释-人工晶体载药系统，检测其药物包封率、人工晶体载药量及体外释放特性；细胞及器官培养实验评价其对晶状体上皮细胞增殖、移行、间充质化影响的分子生物学机制；并进一步将其植入兔白内障手术模型眼中，检测人工晶体纳米缓释载药系统在眼内药物释放特性，明确金雀异黄素在眼内持续释放状态下对后发性白内障形成及对小梁网、角膜内皮细胞等眼内组织的影响。

结论摘要：

后发性白内障的发生不仅严重影响白内障术后视力恢复，还制约着散光、多焦衍射型等屈光型人工晶体的发展及临床应用。酪氨酸蛋白激酶抑制剂金雀异黄素（GEN）在离体实验已被证实可显著抑制晶状体上皮细胞增殖、移行、间充质化；但眼内注射金雀异黄素因药物迅速随房水代谢排出导致在体实验对后发性白内障的抑制效果欠佳。如何提高药物在眼内有效的停留时间是临床亟待攻克的难题。本研究在前期试验中提出人工晶体载药系统，可在白内障手术术中植入并持续在眼内释药，具有延长药物眼内停留时间、无需增加手术操作等优点。为提高载药量和控制药物释放，且不影响人工晶体的光学质量，本课题成功构建了金雀异黄素纳米缓释-人工晶体载药系统，并通过体外细胞及体内动物实验证实了其有效性和安全性。主要研究内容如下1.采用乳化超声法成功制备金雀异黄素纳米脂质载体（Gen-NLC），平均粒径为76nm；添加水溶性壳聚糖或脱氧胆酸钠包衣成功制备带正电或带负电的Gen-NLC；分别采用表面吸附浸泡法或共价法将纳米缓释药物载到不同材质的人工晶体表面，体外药物释放检测证实电荷数及电荷性质对吸附法载药结果有明显影响，化学键合法可显著增加阴离子纳米缓释制剂与亲水型丙烯酸酯人工晶体的载药量（平均载药量为26.18 ±1.48μg）；2.体外细胞实验证实Gen-NLC可明显抑制晶状体上皮细胞增殖及间充质化；采用蛋白印迹法及免疫荧光法检测显示增殖细胞核抗原和a-平滑肌动蛋白的表达量在TGF-β组明显增加，而在Gen-NLC-IOL组明显下降；3.建立活体兔眼白内障手术模型，将最大载药量Gen-NLC-IOL系统植入兔眼内，术后3个月实验组后囊膜未见明显混浊，而对照组后囊中央区及周边区大量皮质增生导致囊膜混浊；处死动物后光镜和电镜检测未见纳米粒药物对眼内角膜、视网膜等组织超微结构有任何不良影响。本研究通过大量的离体及活体实验证实了金雀异黄素阴离子纳米缓释-人工晶体载药系统可以显著抑制后发障的发生，对眼内其他组织无明显毒副作用，为未来人工晶体载药系统应用于临床提供了坚实的实验基础。