中文摘要：

细菌尤其是耐药菌感染问题已愈演愈烈，其中"超级细菌"耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）已被列为世界三大最难解决感染性疾患之首，MRSA感染治疗十分棘手，病死率很高，因此寻找特异性抗MRSA感染的新靶点及新策略至关重要。我们以往的研究显示，应用反义策略可以有效逆转MRSA耐药性，恢复MRSA对苯唑西林等β-内酰胺类抗生素的敏感性，但需与β-内酰胺类抗生素联合用药。所以本课题从设计特异性抗MRSA感染的反义抗菌剂入手，以控制金葡菌细胞分裂的关键蛋白- - 丝状温度敏感蛋白Z的基因ftsZ mRNA为靶点设计合成锁核酸（LNA），并以能特异靶向细菌的高效包裹LNA的阴离子脂质体为递药载体，通过体内、体外实验观察LNA能否有效治疗MRSA感染。本研究的结果将为研制特异性抗MRSA感染的新型抗菌药物奠定了理论基础，为MRSA感染的防治提供了一种新的策略，并为防治其它细菌感染药物的研制提供了新的思路。

结论摘要：

细菌尤其是耐药菌感染问题已愈演愈烈，其中“超级细菌”耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）已被列为世界三大最难解决感染性疾患之首，MRSA感染治疗十分棘手，病死率很高，因此寻找特异性抗MRSA感染的新靶点及新策略至关重要。我们以往的研究显示，应用反义策略可以有效逆转MRSA耐药性，恢复MRSA对苯唑西林等β-内酰胺类抗生素的敏感性，但需与β-内酰胺类抗生素联合用药。所以本课题从设计特异性抗MRSA感染的反义抗菌剂入手，以控制金葡菌细胞分裂的关键蛋白——丝状温度敏感蛋白Z的基因ftsZ mRNA为靶点设计合成锁核酸（LNA），并与透膜肽(KFF)3K共价连接（KFFKFFKFFK-Cys-SMCC-C6-LNA），药效学实验结果显示anti-ftsZ的PLNA787对10株菌株具有不同程度的抗菌活性，MIC值从1.56~12.5 μM不等；PLNA787能显著抑制Mu50、ATCC29213、MRSA01及MRSA02的生长，菌落计数明显减少；PLNA787能浓度依赖性的抑制ftsz基因及Ftsz蛋白的表达；PLNA787能明显减轻由于Mu50感染所致的细胞损伤且对细胞无毒性；PLNA787能明显提高Mu50致脓毒血症C57小鼠的存活率，减少小鼠体内脏器的菌落数。体内、体外药效学实验结果显示PLNA能有效治疗MRSA感染。扫描电镜和透射电镜结果显示PLNA的抑菌作用是由于PLNA抑制了细菌的有丝分裂，细菌增殖过程受阻所致。本研究的结果提示ftsz是一个防治MRSA感染的有效药物靶点，为研制特异性抗MRSA感染的新型抗菌药物奠定了理论基础，为MRSA感染的防治提供了一种新的策略，并为防治其它细菌感染药物的研制提供了新的思路。