中文摘要：

脂肪代谢稳态取决于1)脂肪生成，即糖脂转化为甘油三酯储存于脂肪细胞，但过量甘油三酯过量生成和储存导致肥胖；2)脂肪分解，甘油三酯水解为游离脂肪酸FFA入血，然而血FFA持续升高将导致血脂紊乱和胰岛素抵抗。代谢性核受体对脂肪代谢调控具有重要作用但机制尚待阐明。本课题旨在阐明代谢性核受体对脂肪生成和脂肪分解的调控机制，进而揭示其配体药物临床疗效和副作用的发生机理。一方面，研究PPARγ通过胞内油滴包被蛋白Perilipin介导脂肪生成和脂肪细胞分化的机制，及其与PPARγ激动剂增加体重的关系。另一方面，研究糖皮质激素刺激脂肪分解，以及PPARγ激动剂通过受体特异途径抑制基础脂肪分解，并抑制糖皮质激素刺激的脂肪分解的机制。此外，将研究代谢性核受体的配体药物通过调节脂肪生成与分解，进而影响血浆FFA异常和胰岛素抵抗等病理生理过程的分子机制，以期为重大代谢性疾病的有效防治提供新的理论依据。

结论摘要：

在为期四年的研究中我们发现一类新型的非选择性阳离子通道TRPV1，TRPM8具有显著的心血管代谢保护作用。激活脂肪细胞中的TRPV1可显著抑制前脂肪细胞的分化与成熟；长期膳食TRPV1的激动剂辣椒素可预防肥胖和非酒精性脂肪肝，这可能与TRPV1的激动剂辣椒素可上调脂肪细胞或肝细胞中的TRPV1、PPARδ、UCP2的蛋白表达，同时抑制细胞内脂滴形成有关。激活棕色脂肪中的TRPM8可增加棕色脂肪的产热，具有防止高脂诱导的肥胖。在葡萄糖代谢方面，膳食辣椒素可通过激活肠道的TRPV1，促进肠道GLP-1的释放，降低血糖。在心血管保护方面，我们发现膳食辣椒素通过激活血管细胞中的TRPV1具有显著的改善血管内皮功能，从而具有降低血压、抗动脉粥样硬化和预防脑卒中的作用。骨骼肌中也存在丰富的TRPV1，激活骨骼肌的TRPV1可显著增加运动耐量。此外，我们还发现传统血管紧张素II受体阻断剂替米沙坦具有降压以外的改善代谢的作用。替米沙坦通过激活PPAR δ 可改善骨骼肌的胰岛素抵抗，增强运动耐量，防止体重增加的作用。在对脂肪分解的研究方面，我们发现不同的内质网应激诱导剂均可有效地刺激大鼠脂肪细胞的甘油三酯分解；糖皮质激素通过核受体途径刺激脂肪分解，PPARγ靶基因Perilipin介导内毒素刺激的脂肪分解，而二甲双胍抑制脂肪分解；我们还发现，Perilipin -/- 缺失导致了胰岛素抵抗的发生。在四年的研究中我们共发表了标注基金资助编号的SCI论文21篇，完成了计划目标。