中文摘要：

2型糖尿病患者除血糖升高外，常伴肥胖、高胰岛素血症与高血压等，其心血管预后影响因素复杂且死亡率高。近年大型临床试验如ACCORD、ADVANCE、VADT、NICE-SUGAR等研究发现，严格控制血糖并未改善2型糖尿病的心血管预后,甚至增加死亡率，引发了对药物降糖治疗与心血管预后矛盾的高度关注。动物实验亦有类似矛盾现象。我们的系列研究发现，高糖可通过高渗途径上调内源性保护分子包括兼具扩血管及抗氧化作用的血红素加氧酶(heme oxygenase，HO)、增加1型糖尿病心脏对缺血的耐受性、改善高血压血管病变，因此提出高糖/高渗预适应保护假说。本项目拟在此基础上，分层研究高血糖、高胰岛素血症及高血压对大血管功能与血管增殖的影响及其与HO的关系，探讨高糖/高渗诱导的HO减轻糖尿病与高血压的血管损害及HO对抗胰岛素促增殖作用的机制，为探索内源性保护因素与合理降糖、改善心血管预后提供理论与实验基础。

结论摘要：

2型糖尿病除血糖升高外常伴高血压与肥胖、高胰岛素血症，其心血管预后差且影响因素复杂。近年大型临床试验如ACCORD、ADVANCE、VADT、NICE-SUGAR等发现，严格控制血糖并未改善2型糖尿病的心血管预后,甚至增加死亡率，引发了对严格降糖与心血管预后矛盾的高度关注。动物实验亦有类似矛盾现象。我们的系列研究发现，高糖可通过高渗途径上调内源性保护分子包括兼具扩血管及抗氧化作用的血红素加氧酶(heme oxygenase，HO)、增加1型糖尿病心脏对缺血的耐受性、改善高血压血管病变，因此提出高糖/高渗预适应保护假说。本项目在此基础上分层研究高血糖/高渗、高胰岛素血症及高血压对大血管功能与血管增殖的影响及其与HO的关系。研究发现高糖/高渗不仅诱导血红素加氧酶HO上调，还可通过诱导高渗相关的热休克蛋白90及热休克蛋白110、以及eNOS与过氧化氢酶上调，减轻糖尿病与高血压的血管内皮功能损害与血管壁增殖。高渗相关的内源性热休克蛋白以及eNOS与过氧化氢酶代偿性升高这一内源性保护现象，可能是心肌与血管内皮细胞对高血糖以及其他数种刺激的共同的适应性反应，包括高渗氯化钠及高渗甘露醇等与以往研究的运动刺激产生的血管保护效应，其机制均涉及HO及eNOS与过氧化氢酶升高。而且这种HO机制不仅可以表现在正常的血管与心肌组织，糖尿病、高血压的血管与心肌亦有相似的反应，这些反应不仅包括HO蛋白及eNOS蛋白的上调、血管功能尤其是内皮的改善，这种改善可以被HO及eNOS阻断剂所阻断，亦同时伴有与功能相关的形态学变化与改善，表现为血管内膜因高血压导致的增殖减轻，炎细胞浸润程度下降、血管壁水肿与坏死得到相应的缓解。由于2型糖尿病亦存在高胰岛素血症和非高胰岛素血症的差别，本项目对比研究了GK与OLETF两种糖尿病，即高胰岛素血症与非高胰岛素血症两种不同糖尿病对高血糖反应的差异，从中探索不同疾病状态下HO系统代偿的差异。结果表明非高胰岛素血症的GK大鼠在高糖刺激下表现出明确的血管HO及eNOS与过氧化氢酶升高、伴有HO及eNOS相关的内皮舒张功能增强，而具有高胰岛素血症的OLETF大鼠血管则未见显著的HO升高，而血管扩张与保护的eNOS反而降低，表明在高胰岛素血症的存在对血管HO及eNOS的代偿起到了一定的限制作用，HO及eNOS在高胰岛素血症时受到一定的抑制，高糖此时对血管功能的保护不明显。该结