中文摘要：

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）广泛用于非小细胞肺癌的治疗，但耐药已成为应用的瓶颈，机制尚未完全阐明。我们前期研究发现BIM、整合素β1及PI3K/Akt通路参与EGFR-TKI耐药。报道示miR-21参与化疗耐药，但它是否参与EGFR-TKI获得性耐药目前仍不清楚。我们前期实验结果示EGFR-TKI获得性耐药细胞株中miR-21高表达，而PTEN低表达，提示miR-21可能通过调控PI3K/Akt通路而参与EGFR-TKI耐药。为此，我们推测miR-21、PTEN、PI3K/Akt通路及BIM、整合素β1之间可能存在着调控网络。本课题拟采用基因芯片、siRNA、基因转染、Western bolt等方法在细胞和动物水平探讨miR-21在EGFR-TKI耐药中的作用和机制，从而进一步阐明EGFR-TKI获得性耐药的分子机制，并为逆转耐药提供可能的候选靶点和思路。

结论摘要：

耐药是影响表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）疗效的主要障碍，其机制尚未完全阐明。该项目旨在探讨miR-21在晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药中的作用和机制。通过细胞水平、动物水平实验及临床样本分析，课题组发现1、miR-21与EGFR-TKI耐药相关；2、miR-21可能通过其靶点PTEN和PDCD4影响PI3K/AKT和MEK/ERK通路最终导致耐药发生；3、miR-21与整合素beta1之间存在crosstalk共同导致耐药；4、miR-21与gefinitib起效通路的关键蛋白BIM之间似乎存在拮抗作用；5、c-MET扩增不是PC9/R细胞耐药的机制。综上所述，课题组基本阐明了miR-21导致EGFR-TKI耐药的分子机制，如何将miR-21转化至临床应用还需要更多的研究和临床验证。