中文摘要：

研究证实激肽释放酶-激肽系统（kallikrein-kinin system，KKS）（包括激肽释放酶、激肽原和激肽）作为重要的炎性调节系统，在急慢性缺血性脑损伤中起重要作用。不同缓激肽受体对非糖尿病大鼠脑缺血再灌注不同时期的损伤有不同的影响，而组织激肽释放酶（tissue kallikrein, TK）对上述神经损伤均有保护作用。糖尿病（Diabetes mellitus，DM）能够加重脑缺血再灌注损伤，已有研究提示可能与DM能够加重脑缺血时的炎症反应有关。但DM本身可影响KKS的活动，且尚不清楚KKS在DM脑缺血性损伤中的作用。因此，本研究拟采用糖尿病大鼠脑缺血再灌注损伤模型，研究KKS各成员在脑缺血再灌注中的动态变化，不同缓激肽受体所起的作用以及TK干预对再灌注脑损伤的影响和可能机制。采用混合培养的小胶质-皮层细胞，给予高糖高脂及缺血/复氧损伤，进一步观察TK的作用及其信号机制。

结论摘要：

研究证实激肽释放酶-激肽系统（kallikrein-kinin system， KKS）（包括激肽释放酶、激肽原、激肽和激肽受体）作为重要的炎性调节系统，在缺血性脑损伤中起重要作用。 糖尿病（Diabetes mellitus， DM）能够加重脑缺血再灌注损伤，糖尿病患者发生脑缺血时病死率、致残率显著增加。大量研究表明DM本身可影响KKS的活动，且尚不清楚KKS在DM脑缺血性损伤中的作用。本研究采用离体神经元培养观察KKS对酸中毒诱导神经元损伤的影响，同时构建糖尿病大鼠脑缺血再灌注损伤模型，研究KKS各成员在脑缺血再灌注中的动态变化，不同缓激肽受体所起的作用以及可能机制。结果显示酸性环境下，TK通过B2R能减轻ASIC1a介导的氧化应激损伤；非糖尿病大鼠缺血再灌注后脑组织中B2R基因及蛋白表达上调更明显，而糖尿病大鼠缺血再灌注损伤则诱导了更显著地B1R基因和蛋白的上调；静脉给予特异性的B1R拮抗剂可显著减少脑梗死体积、神经功能缺损、细胞凋亡及神经元变性，相反B2R拮抗剂则加重了缺血诱导的神经损伤；B1R和B2R拮抗剂既有可能是通过影响紧密连接相关蛋白和基质金属蛋白酶表达来调控血脑屏障渗透性，也有可能是通过促进或抑制小胶质细胞的激活和炎性因子释放进而调节缺血后的局部炎症反应。该研究成果表明KKS将会成为临床治疗糖尿病患者缺血性卒中一个新的治疗策略。